Kirurgi og undersøkelse av vaktpostlymfeknute ved tidlig vulvacancer

Kirurgisk behandling av vulvacancer

Kirurgi er den viktigste behandlingsmåte for vulvacancer. I 1912 publiserte Basset (5) kasuistikk om en pasient med clitoriscancer behandlet med kirurgisk en bloc-reseksjon, det vil si at vulva og de regionale lymfeknuter i lyskene ble fjernet i ett sammenhengende vevsstykke. Først tidlig i 1950-årene ble denne kirurgiske teknikken, eventuelt kombinert med bekkenglandeltoalett, standardbehandling for vulvacancer (6, 7). Teorien bak et så radikalt inngrep var at vulvacancer er en diffust utbredt sykdom hvor kreftceller invaderer direkte i lymfekar og sprer seg til de regionale lyskeglandler. Også pasienter med tidlig vulvacancer, det vil si der primærtumor er begrenset til vulva og der det klinisk ikke er mistanke om lyskeknutemetastaser, gjennomgikk rutinemessig en bloc-reseksjon. Metoden gav svært gode resultater, med en generell langtidsoverlevelse på 70 %, og ved stadium 1 en femårsoverlevelse på over 90 % (4, 8).

Imidlertid var komplikasjonsfrekvensen høy. Sårruptur forekom hos opptil 85 % av pasientene, lymfødem i underekstremitetene hos 30 – 70 % og genital prolaps og vaginalstriktur hos 15 – 20 %. I tillegg førte de betydelige anatomiske forandringene etter operasjonen til funksjonelle og psykoseksuelle problemer (1 – 4, 8 – 11). Man har derfor i de senere år i økende grad kommet frem til mindre radikale kirurgiske inngrep, og i tillegg er behandlingen blitt mer individualisert. Dette har vært mulig fordi man har fått økt kunnskap om lymfedrenasjen fra vulva, og fordi fremskritt innen tumorbiologi har gitt økt viten om prognostiske faktorer (1 – 4, 8 – 19).

Det kanskje viktigste fremskritt i den kirurgiske behandling av tidlig vulvacancer var introduksjonen av en metode hvor man benyttet tre separate incisjoner, en i vulva og en i hver lyske. Dette førte til redusert morbiditet samtidig som man oppnådde de samme gode resultater som ved en bloc-reseksjon (2 – 4, 16 – 19). Ved Det Norske Radiumhospital ble teknikken med tre separate incisjoner innført i begynnelsen av 1980-årene. I perioden 1977 – 91 ble 89 pasienter med tidlig vulvacancer behandlet med en bloc-reseksjon, og hos 60 pasienter ble tre separate incisjoner benyttet. Komplikasjonsfrekvensen var signifikant høyere i en bloc-gruppen enn i gruppen som var operert med tre separate incisjoner, 51 % versus 30 % (p = 0,018). Det var ingen forskjell i femårsoverlevelse mellom de to gruppene, henholdsvis 76 % og 73 % (20).

Etter hvert er det kirurgiske inngrepet i vulva blitt ytterligere modifisert. Ved primærtumorer opptil 3 cm i diameter er det tilstrekkelig å gjøre en radikal lokal eksisjon, og således unngå radikal vulvektomi (4, 12, 18, 19, 21 – 24). Dette har spesielt betydning i de tilfeller hvor tumor er lokalisert nær clitoris, urethra eller anus. For å oppnå lokal kontroll må imidlertid avstanden fra tumor til reseksjonsrendene være minst 2 cm (25, 26).

Metastaser til lyskeglandler er den viktigste prognostiske faktor ved vulvacancer (4, 25, 27 – 31). Mikrometastaser finnes hos 25 – 30 % av pasientene hvor lyskene er palpatorisk negative (20, 25). Risikoen for lyskeglandelmetastaser øker fra ca. 18 % i klinisk stadium 1 til 44 % i klinisk stadium 4 (4, 25, 28, 31). The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) vedtok derfor i 1988 et kirurgisk stadieinndelingssystem for vulvacancer, og i 1994 ble det modifisert ved å innføre substadier ved stadium 1 (tab 1). Her ble den histologiske undersøkelse av lyskeglandlene lagt til grunn (4, 28, 29). Primærtumors diameter og infiltrasjonsdybde er de to viktigste risikofaktorer for glandelmetastaser (4, 25, 30). De fleste studier har vist at risikoen for glandelmetastaser øker med økende tumordiameter (32) og økende infiltrasjonsdybde (25, 33). Kun når tumordiameter er £  2 cm og infiltrasjonsdybden £  1 mm, dvs. FIGO-stadium IA (tab 1) ansees risikoen for lyskeglandelmetastaser å være så liten at det ikke er nødvendig å utføre glandeltoalett (12, 34 – 38).

Iversen og medarbeidere (8, 12 – 14) viste at laterale svulster sjelden eller aldri metastaserte til kontralaterale lyskekjertler dersom ipsilaterale kjertler var negative. De fant at lymfedrenasjen fra laterale deler av vulva vesentlig gikk til lyskekjertlene på samme side, mens lymfedrenasjen fra midtlinjestrukturer og fra fremre del av labia minora gikk til begge siders lyskekjertler. De konkluderte med at ipsilateralt lyskeglandeltoalett er tilstrekkelig ved laterale svulster, og bare dersom det påvises metastaser i disse kjertlene er kontralateralt glandeltoalett nødvendig. Ved midtlinjesvulster eller svulster i fremre del av labia minora bør det utføres bilateralt lyskeglandeltoalett.

Metastaser til bekkenglandlene sees svært sjelden i tilfeller hvor lyskeglandlene er negative, og bekkenglandeltoalett synes ikke å bedre prognosen (14, 39). Homesley og medarbeidere viste i en randomisert studie at pasienter med lyskeglandelmetastaser som fikk strålebehandling mot lyske/bekkenfelt postoperativt, hadde signifikant bedre prognose enn pasienter som gjennomgikk bekkenglandeltoalett (15).

Selve omfanget av lyskeglandeltoalettet har vært omdiskutert. Enkelte forfattere har hevdet at dersom overflatiske lymfeknuter er negative, er det ikke nødvendig å fjerne de dype, femorale lymfeknutene (23, 40). Andre har funnet at risikoen for residiv i lyskene er signifikant høyere hos pasienter hvor kun de overflatiske lymfeknutene er fjernet enn hos dem hvor det er utført et komplett inguinofemoralt glandeltoalett (41). Residiv i lyskene er nesten alltid fatalt, og det er nå stort sett enighet om at dersom det er indikasjon for lyskeglandeltoalett, skal både overflatiske og dype lymfeknuter fjernes (7, 25). Ettersom mikrometastaser påvises hos ca. 25 % av pasientene med klinisk negative lyskeglandler, vil et stort antall pasienter måtte få utført komplett lyskeglandeltoalett for å unngå en liten, men sikker risiko for lyskeresidiv. Ingen radiologiske metoder, inklusive positronemisjonstomografi (PET-skann) (42) og ultralyd (43), gir sikker informasjon om metastasestatus i lyskeglandlene.

Undersøkelse på vaktpostlymfeknute

Vaktpostlymfeknute (sentinel node) er definert som den første lymfeknuten som mottar lymfedrenasje fra ett bestemt område (fig 1, fig 2) (44). Teorien er at histologisk status i denne knuten er representativ for status i de øvrige lymfeknuter som drenerer det samme området. Det vil si at dersom det ikke påvises metastaser i vaktpostlymfeknuten, vil også de øvrige lymfeknutene være negative, og man kan unnlate å gjøre lymfeknutetoalett. Metoden ble først beskrevet av Cabanas (45) ved kirurgisk behandling av peniscancer. Vaktpostlymfeknuten ble visualisert ved at det ble utført lymfangiografi av de dorsale lymfebaner på penis. I 1992 beskrev Morton og medarbeidere (46, 47) bruk av blåfarge (isosulfan blue) for å visualisere lymfedrenasjen fra kutane maligne melanomer. Senere studier har bekreftet betydningen av undersøkelse av vaktpostlymfeknute ved behandling av maligne melanomer (48), og metoden er senere blitt benyttet ved mammacancer (49 – 52) og vulvacancer (fig 3) (53 – 64).

Figur 1   Diagram over lymfatisk spredning fra vulvacancer. Etter Griffiths og medarbeidere (44)

Figur 2   Høyre lyskes overflatiske lymfeknutestasjoner. Etter Griffiths og medarbeidere (44)

Figur 3   Vaktpostlymfekjertler i venstre lyske identifisert med blåfargeteknikk

Identifikasjon av vaktpostlymfeknute ved vulvacancer ble først beskrevet av Levenback og medarbeidere i 1994 (54, 55), som injiserte isosulfan blue perilesjonalt ved starten av det kirurgiske inngrepet. De fant at histologisk status av vaktpostlymfeknuten var representativ for metastasestatus i lyskeregionene. Imidlertid var blåfargeteknikken lite sensitiv, idet vaktpostlymfeknuteidentifikasjon ikke lyktes i 34 % av tilfellene, og i 24 % var det ingen visualisering av lymfebaner. Tabell 2 gir en oversikt over resultatene av vaktpostlymfeknuteidentifikasjon ved bruk av blåfargeteknikk.

Lymfescintigrafi kombinert med gammaprobeledet kirurgi har vist seg å gi bedre resultater for identifikasjon av vaktpostlymfeknuten enn blåfargeteknikk ved maligne melanomer og ved mammacancer (48 – 52). Denne metoden er velegnet for identifisering av vaktpostlymfeknuten ved vulvacancer.

Så langt er de største materialene på henholdsvis 59 og 37 kasuistikker publisert av de Hullu og medarbeidere (58) og De Cicco og medarbeidere (62). De injiserte technetium 99 m (^99mTc) preoperativt og benyttet gammaprobe peroperativt. Den samme teknikken har vært benyttet ved behandling av henholdsvis fem og seks pasienter ved våre institusjoner (fig 4) Av 133 pasienter med vulvacancer der denne radioaktive teknikken er benyttet for identifikasjon av vaktpostlymfeknuten, er den blitt identifisert hos alle (56, 57, 59, 60, 62, upubliserte data). Den radioaktive teknikken synes således å være bedre enn blåfargeteknikken når det gjelder å identifisere vaktpostlymfeknuten (100 % versus 83 %). Dette ble også bekreftet i en studie av de Hullu og medarbeidere, som benyttet både radioaktiv teknikk og blåfargeteknikk (57, 58). Vaktpostlymfeknuten ble identifisert hos alle pasientene. Gammaprobe var viktigst i identifiseringen, ettersom bare 60 % av vaktpostlymfeknutene var blåfarget.

Figur 4   Pasient med T1 (< 2 cm) plateepitelcancer i venstre labium major med to vaktpostlymfekjertler langs venstre vena saphena magna, visualisert en time etter peritumoral instillasjon av radioaktiv⁹⁹Tc. Ingen metastatisk sykdom identifisert i vaktpostlymfekjertelen eller i andre overflatiske eller dype lyskekjertler

Ved avdeling for gynekologisk onkologi, Det Norske Radiumhospital, har vi brukt kombinasjonsteknikken hos seks pasienter med primær vulvacancer. Vaktpostlymfeknuten ble identifisert hos alle seks. Tre pasienter hadde positive vaktpostlymfeknuter. Hos to av disse var vaktpostlymfeknuten den eneste positive knuten, mens metastaser til øvrige lyskeknuter ble påvist hos den tredje pasienten. En av disse tre pasientene hadde falskt negativ knute ved frysesnitt. Tre pasienter hadde negativ vaktpostlymfeknute og ingen metastaser påvist i de øvrige knutene.

Kombinasjonsteknikken går i korthet ut på at det dagen før operasjonen blir injisert^99mTc-merket kolloidalt humant serum-albumin (Nanocoll, Nycomed Amersham Sorin, Soluggia, Italia) intradermalt rundt tumor, fordelt på fire injeksjonssteder, 15 MBq i 0,05 ml på hvert sted. Dette gjøres med pasienten i gynekologisk leie. Lokalanestetisk krem påføres området en halv time før prosedyren. Med pasienten i ryggleie og gammakamerahodet plassert parallelt med kroppsoverflaten startes lymfescintigrafien innen fem minutter etter injeksjonen. Det tas først ti ettminutts scintigrammer, deretter treminutters scintigrammer med intervaller til 35 minutter etter injeksjonen, eventuelt lenger inntil vaktpostlymfeknuten visualiseres. Lokaliseringen av vaktpostlymfeknuten markeres på overliggende hud. Operasjonsdagen injiseres 0,5 – 1,0 ml Patent Blue fargevæske intradermalt i de samme fire lokalisasjoner 5 – 10 minutter før inngrepet starter. Vulvareseksjon eller vulvektomi gjøres så etter vanlige retningslinjer. Det legges deretter en incisjon i lysken(e) der vaktpostlymfeknuten er markert. Vaktpostlymfeknuten lokaliseres ved hjelp av en håndholdt gammaprobe (Neoprobe Control Unit Rigs Model 1001) og blåfarging av knutene (fig 3), den fjernes og sendes separat til histologisk frysesnittundersøkelse. Lyskeregionene undersøkes så for ytterligere radioaktivitet, og eventuelle andre vaktpostlymfeknuter fjernes separat. Deretter gjøres lyskeglandeltoalett etter vanlige retningslinjer. Den radioaktive strålingen ved denne prosedyren er meget lav og innebærer ingen risiko for pasienten, avdelingspersonalet eller operasjonsteamet (57).

Lymfeknutemetastaser ble påvist hos 51 av 149 pasienter (34 %) hvor vaktpostlymfeknuten var identifisert med blåfargeteknikk, radioaktiv teknikk eller en kombinasjon av disse to teknikker (55 – 57, 59, 60, 62, upubliserte data). I 15 av 26 tilfeller (57 %) var vaktpostlymfeknuten den eneste metastatiske knuten. Lymfeknutemetastaser ble ikke påvist hos noen av pasientene hvor vaktpostlymfeknuten var negativ.

Levenback og medarbeidere (54, 55) identifiserte vaktpostlymfeknuten i forskjellige lokalisasjoner superfisielt i lyskeregionene, f.eks. lateralt for arteria femoralis og medialt nær opptil mons pubis. Hos én pasient var vaktpostlymfeknuten beliggende under den kribriforme fascie lateralt for v. femoralis. Terada og medarbeidere (60, 61) rapporterte liknende funn, med stor variabilitet i lokalisasjonen av vaktpostlymfeknuten. De postulerte at denne anatomiske variabiliteten kan forklare at risikoen for tilbakefall i lyskene etter superfisielt glandeltoalett er relativt stor.

Vaktpostlymfeknuteteknikken innbefatter også en ”utvidet” histologisk undersøkelse av den eller de aktuelle knutene. I tillegg til seriesnitt gjennom knuten blir det gjort spesielle immunhistokjemiske farginger med henblikk på tumorantigener. Standard histologisk undersøkelse av lymfeknuter, dvs. hematoksilin/eosinfarging av en ”dobbeltknute” (bivalved), vil si at bare en liten del av vevet blir undersøkt. Dermed kan mikrometastaser bli oversett. Mikrometastaser er definert som enkeltceller eller små klynger av kreftceller. Disse finnes oftest i en subkapsulær sinus, men kan også sees i den kortikale og i den medullære del av knuten (61, 65). I en studie av Terada og medarbeidere med ti pasienter, ble mikrometastaser i to vaktpostlymfeknuter konstatert først etter seriesnitting (15 – 20 snitt per knute) og immunhistokjemisk farging for cytokeratinantigen (60, 61). De fant også at oversett mikrometastase i vaktpostlymfeknuten førte til senere residiv i lysken (61). Identifisering av vaktpostlymfeknuten i uvanlige lokalisasjoner og utvidet histologisk undersøkelse av vaktpostlymfeknuten for å påvise mikrometastaser vil forhåpentligvis redusere hyppigheten av lyskeresidiv etter kirurgisk behandling av vulvacancer.