Kryoablasjon – aktuell behandling av inoperable leversvulster?

Kryoablasjon

Kryoablasjon ble beskrevet i 1851 av James Arnott som behandlingsmetode ved hudtumorer. Prober og prinsipper for ablasjon av maligne tumorer i viscerale organer ble utviklet i 1960- og 70-årene. Det var likevel ikke før utviklingen av intraoperativ ultralyd på slutten av 1980-årene, som tillot visualisering av dyptliggende lesjoner, at interessen for metoden økte (11). I dag benyttes kryoablasjon blant annet i behandling av levertumorer og prostatacancer.

Argongass under høyt trykk (300 bar) eller nitrogen benyttes vanligvis som kryogener. Ved bruk av argon oppnås lav temperatur (ca. − 180 ˚C) ved kryoprobens spiss ved at gassen krever energi fra omgivelsene idet den ekspanderer i et ekspansjonskammer i proben (Joule-Thomson-effekt). Dette fører til kraftig temperaturfall i probenært vev, med danning av en iskule som lar seg visualisere både ved ultralydundersøkelse, computertomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MR).

Mekanismer for vevsskade

Graden av celleskade bestemmes av flere fysiske forhold i frysesyklus, bl.a. fryse- og tinehastighet, temperatur og antall frysesykler (12, 13). I områder med raskt temperaturfall (nær kryoproben) dannes intracellulære og ekstracellulære iskrystaller som skader cellemembranene. Perifert i iskulen skjer en langsom avkjøling. Danningen av iskrystaller er hovedsakelig ekstracellulær, med påfølgende intracellulær dehydrering og celleskade (12 – 14).

Intracellulær iskrystalldanning er mer cytotoksisk enn dehydrering, og skaden perifert er dermed ikke like omfattende som sentralt i iskulen (14). Rask nedkjøling og sen tining av fryst vev gir mest effektiv vevsskade, og to frysesykler gir større vevsskade enn én. Temperaturer lavere enn − 40 ˚C til − 50 ˚C hevdes å sikre vevsskade, mens høyere temperaturer gir mer usikker celleskade (14 – 16).

Iskemisk nekrose er en annen mekanisme for vevsskade. Perifert i iskulen fryser væsken fra dehydrerte celler og forårsaker volumøkning av blodkar og endotelskade. Dette medfører trombedanning og iskemisk skade av omliggende vev (13). Molekylære mekanismer som apoptose er trolig også involvert, men lite er kjent om dette.

Morfologisk ser man etter frysing ødematøse celler med pyknotiske kjerner, nedbrytning av det retikulære nettverk og økning av det ekstracellulære rom, som fylles med røde blodceller, trolig fra ødelagte sinusoider. Cellene skrumper og inflammatoriske prosesser startes. Etter 4 – 6 uker oppstår fibrosering og arrdanning (17).

Indikasjon og erfaring

I en studie av Seifert og medarbeidere hadde 134 sentre som utfører kryokirurgi, samlet behandlet 2 173 pasienter med levertumorer (18). Indikasjonen var i hovedsak kolorektale metastaser og hepatocellulært karsinom hos pasienter uten ekstrahepatisk spredning som var inoperable ved konvensjonell kirurgi. Inoperabilitet ved konvensjonell kirurgi kan skyldes tekniske forhold som følge av antall tumorer og tumorlokalisasjon nær store kar, men også dårlig leverreserve, som ved cirrhose. Dette er ikke nødvendigvis kontraindikasjoner for kryoablasjon. Bilobære lesjoner kan vanskeliggjøre reseksjon alene, og i slike situasjoner kan konvensjonell kirurgi kombineres med lokal ablasjon (19).

Kryoablasjon har også vært benyttet hos pasienter hvor det av medisinske årsaker har vært umulig å utsette vedkommende for større kirurgiske inngrep, og ved tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden ved konvensjonell kirurgi der ytterligere reseksjon ikke har vært mulig (20). Antall og størrelse på svulster som behandles har variert, men erfaring så langt tilsier at antallet bør være mindre enn fire og svulsten mindre enn 3 – 4 cm i diameter (21 – 23).

Operativ teknikk

For de fleste pasienter er det anvendt åpen operasjon, men laparoskopisk og perkutan teknikk er også benyttet (24 – 26). En ulempe ved perkutan teknikk er at omfang av sykdom (staging) i form av intraoperativ ultralydundersøkelse og visuell inspeksjon av bukhulen ikke kan fastsettes. Påvisning av flere tumorer og ekstrahepatisk tumorvekst kan da oversees (27).

Diameter på kryoprobene er 2 – 9 mm (fig 1). Disse plasseres ofte direkte i tumor eller etter Seldingers teknikk, hvor man benytter dilatorer som er plassert i tumor til hjelp for probeplassering. Plasseringen utføres vanligvis ultralydveiledet.

Figur 1   a) Åpen plassering av en kryoprobe i lever. En 6 mm probe er plassert sentralt i tumor (fig 2). b) Illustrerer peroperativ monitorering av prosedyren ved ultralyd

Figur 2   Kryoablasjon av levermetastase monitorert ved ultralyd. a) og b) viser en kryoprobe plassert sentralt i tumor i to plan. I a) sees også en mindre nål brukt til å guide plasseringen av kryoproben. I b) fremtrer kryoproben som en mørk sirkel sentralt i tumor (pil). c) og d) viser en ekspanderende kryolesjon som etter hvert synes å dekke hele tumor (d). c) og d) illustrerer også problemet med akustisk refleksjon og skyggedanning som hindrer innsyn

Fryseeffekten i iskulen faller med økende avstand fra kryoproben, og det er derfor avgjørende at man fryser et område med friskt levervev rundt svulsten for å oppnå temperaturer som er lave nok for destruksjon i tumor. De fleste fryser ca. 1 cm friskt vev rundt tumor (15, 16). Frysingen foregår vanligvis i to sykler på 15 – 20 minutter, med ca. ti minutter passiv tining mellom frysingene, slik at ytre deler av iskulen tines før neste frysing (16). Etter siste frysning fjernes probene, ved eventuell blødning sikres hemostasen og inngrepet avsluttes.

Monitorering

God monitorering er nødvendig for å sikre adekvat frysing av tumor. Slik monitorering må kunne visualisere iskulens lokalisasjon i forhold til tumor i alle plan og slik sikre at hele tumor er fryst, dvs. omgitt av iskulen. Det må også kunne angis om temperaturen har vært lav nok for destruksjon i hele tumorvolumet. Ultralyd, som vanligvis benyttes, tilfredsstiller ikke disse kravene til god monitorering (28). Overgangen mellom fryst/ikke-fryst vev er vanskelig å visualisere langs hele omkretsen av tumor, delvis pga. akustisk skyggedanning på baksiden av iskulen som hindrer innsyn (fig 2) (29). Ultralyd angir heller ikke temperaturfordelingen i iskulen. Destruksjonen av tumorvev blir dermed dårlig kontrollert ved denne monitoreringsmodaliteten.

MR tilfredsstiller kravene til monitorering bedre, idet overgangen fryst/ikke-fryst vev visualiseres klart i alle plan (fig 3) (30). I tillegg har man i eksperimentelle studier vist at man kan estimere temperaturfordelingen i iskulen ved hjelp av MR (fig 4) (31, 32). Tilgjengeligheten av intervensjons-MR er imidlertid problematisk sammenliknet med ultralydteknikk.

Figur 3   Kryoablasjon av levermetastase monitorert ved MR. a) og b) viser kryolesjonen i aksial- og sagittalplanet. Det foreligger nærmest ingen signaler fra det fryste vevet og dette fremstår som svart. Tumors posisjon i iskulen er derfor ikke angitt (a og b). c) viser posisjon av en voksende kryolesjon i forhold til tumor hos en annen pasient. Den stiplede linjen er en ”virtuell nål” som benyttes ved probeplasseringen

Figur 4   MR-bilde av en kryolesjon hos en pasient med kolorektal metastase. Et temperaturkart som angir MR-estimert temperatur i lesjonen, er projisert over denne. Hver enkelt ring angir en isoterm, den ytterste ca. − 1,5 ˚C (frysepunkt lever), den neste henholdsvis − 20 ˚C, − 40 ˚C og − 60 ˚C

Komplikasjoner

De mest alvorlige komplikasjonene ved kryokirurgi i lever er frysebetinget organsvikt (1 %), blødning og leversvikt (16, 18, 33, 34). Frysebetinget organsvikt karakteriseres ved utvikling av sjokklunge, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og nyresvikt. Det er sammenheng mellom mengde fryst levervev, antall frysesykler og utvikling av slik organsvikt. Bedre kunnskap om effekt av kryoablasjon i lever gjør at forekomsten av denne komplikasjonen nå må antas å være mer sjelden (18).

Andre komplikasjoner er leverabscesser og subfreniske abscesser (<2 %) samt bilomer og gallegangsfistler (3 %). Forbigående transaminasestigning og tilsvarende fall i trombocytter er vanlig postoperativt. Myoglobinuri av ukjent etiologi er beskrevet og synes relatert til mengden destruert vev. Mortaliteten etter kryokirurgi i lever er ca. 1,5 %, og frysebetinget organsvikt utgjør ca. 18 % av disse dødsfallene (18).

Resultater

I flere studier angis median overlevelse til ca. to år etter kryoablasjon av kolorektale levermetastaser (tab 1) (20, 21, 34 – 38). De fleste studiene har imidlertid kort observasjonstid, og ofte presenteres resultater fra en heterogen pasientpopulasjon med ulike primære og sekundære tumorer samlet (34). Kort observasjonstid vanskeliggjør tolking av overlevelse i forhold til forløpet av sykdommen uten behandling (34). I tillegg har man i flere studier kombinert kryoablasjon med annen terapi (f.eks. kjemoterapi), noe som kan influere på overlevelse (19, 23).

Lokalt residiv etter kryoablasjon er beskrevet i 5 – 44 % av tilfellene (23). Residiv kan skyldes flere forhold, men suboptimal peroperativ monitorering er trolig en viktig medvirkende faktor. Det kan være vanskelig å oppdage residiv tidlig, og i gamle kryolesjoner er det ikke lett å definere tumorvev ved hjelp av CT.

Begrensninger

Det er vanskelig å oppnå kalde nok og store nok kryolesjoner for destruksjon av større tumorer (>3 cm), selv om flere prober benyttes (22, 23, 39). For en kuleformet tumor vil det være en eksponentiell økning i tumorvolum med økende tumordiameter. En liten økning i tumorstørrelse betyr derfor en relativt større økning i volum av kryolesjonen som må dannes.

For å destruere en tumor med diameter 3 cm (volum 14 cm³) må det dannes en iskule på minimum 65 cm³. Forutsetningene er at kryolesjonen er optimalt plassert i forhold til tumor og at 1 cm omliggende friskt levervev er nok til å oppnå temperaturer i tumor kaldere enn − 40 ˚C. Økes diameter av tumor fra 3 til 4 cm, økes det tilsvarende volum av kryolesjonen som må dannes fra 65 cm³ til 113 cm³, dvs. nesten en dobling.

Vi har i dyreeksperimentelle studier funnet at bare en firedel av volumet i en kryolesjon i griselever (in vivo) har tilstrekkelig lav temperatur for vevsdestruksjon. Store kryolesjoner må derfor dannes, og sannsynligvis er kravet om 1 cm friskt vev rundt tumor inkludert i kryolesjonen for lite til å sikre total destruksjon av tumor.

Vår erfaring etter perkutan frysing hos mennesker viser at det er vanskelig å produsere volumer større enn ca. 100 cm³, selv når flere prober benyttes samtidig (39). En stor klinisk studie viser også bedre resultater etter kryoablasjon av små (<3 cm) kolorektale levermetastaser enn av større metastaser (23). Dette gjør at metoden bør begrenses til mindre svulster og at tumorstørrelse blir en viktig faktor i seleksjonen av pasienter.

Det er vanskelig å monitorere prosedyren ved hjelp av ultralydteknikk. Ett problem er manglende tredimensjonal kontroll av iskulens posisjon i forhold til tumor (fig 2) (29). Dette skyldes delvis akustisk skyggedanning, men også at det kan være vanskelig å posisjonere ultralydproben for undersøkelse i mange plan. MR representerer i denne sammenhengen en forbedring ved at kryolesjonen defineres klart i alle plan, men også her er det rom for videreutvikling. Blant annet vil det være nyttig å fremstille tumors lokalisasjon inne i iskulen. Dette krever metoder der man synkroniserer preoperative MR-bilder av tumor med peroperative bilder av kryolesjonen, siden man for praktiske formål ikke har MR-signaler fra selve kryolesjonen, som fremstår som svart. Ideell plassering av kryoprobene for å kunne danne en iskule optimalt lokalisert i forhold til tumor er også en utfordring.

Tredimensjonal informasjon med mulighet for å estimere temperaturen gjør MR interessant i studier av iskulens geometri og temperaturfordeling. Dette er tidligere stort sett undersøkt ved punktregistreringer (31, 32). MR-assistert beregning av temperaturer i kryolesjonen utføres ved å definere kryolesjonens geometri og kryoprobens plassering ved hjelp av MR. Disse data, sammen med kryoprobens temperatur, tillater temperaturestimering ved en numerisk betraktning av en forenklet varmeledningslikning. Vi har studert slike temperaturestimater eksperimentelt, og finner høy grad av nøyaktighet når estimert og direkte målt temperatur sammenliknes (40).

Eksperimentelle studier antyder at maligne tumorer er vanskeligere å destruere ved kryoablasjon enn vanlig levervev, og at ulike tumorer som hepatocellulært karsinom og kolorektale metastaser har ulik toleranse for lave temperaturer (12). Overføringsverdien fra eksperimentelle forsøk på normal lever er derfor begrenset når man definerer kriterier nødvendige for adekvat destruksjon.

Radiofrekvensablasjon og andre metoder

En rekke metoder er tatt i bruk for lokal destruksjon av leversvulster (9, 10) (tab 2). Ved siden av kryoablasjon synes radiofrekvensablasjon mest aktuelt. Radiofrekvensablasjon har mye til felles med kirurgisk diatermi – begge metodene baserer seg på en sluttet strømkrets hvor vekselstrøm produsert av en radiofrekvensgenerator sendes gjennom pasientens vev via to elektroder. Økt strømtetthet rundt den aktive elektroden gjør at vevet nær denne varmes opp. Det varme vevet vil sekundært varme opp omkringliggende vev ved konveksjon. Begrepet radiofrekvens henspiller på vekselstrømmens frekvens, som vanligvis er ca. 480 kHz.

Ved temperaturer rundt ca. 50 ˚C oppstår koagulativ nekrose, og ved høyere temperaturer oppstår karbonisering av vevet. I motsetning til diatermi, som påvirker vevet i noen millimeters tykkelse rundt applikasjonsstedet, ønsker man ved radiofrekvensablasjon å oppnå lokal oppvarming og vevsdestruksjon av et større område.

Radiofrekvensablasjon har siden 1986 vært benyttet til å fjerne aksessoriske ledningsbaner i hjertet ved behandling av enkelte hjerterytmeforstyrrelser. Metoden har vært forsøkt benyttet som kurativ behandling av svulster i leveren siden 1990 (41, 42). Det er imidlertid først i de senere år, med utvikling av bedre prober og generatorer, at man har klart å danne lesjoner store nok til at metoden har fått klinisk utbredelse.

Probeplasseringen ved radiofrekvensablasjon kan skje ved perkutan, laparoskopisk og åpen teknikk, og probene er som regel blitt plassert i tumor ultralyd- eller CT-veiledet. Vevsdestruksjonen har i de fleste tilfeller vært monitorert ved hjelp av ultralydteknikk, men CT og MR har også vært benyttet.

Foreløpige rapporter konkluderer med at radiofrekvensablasjon er en sikker metode med få og lite alvorlige komplikasjoner (43). Radiofrekvensablasjon som metode forbedres stadig med utvikling av bedre prober og generatorer, men status så langt synes å være at man ved denne teknikken oppnår noe mindre lesjoner enn ved kryoablasjon (35).

Rent praktisk er metoden lettere å anvende enn kryoablasjon. Apparaturen er også rimeligere i innkjøp enn tilsvarende kryoterapiutstyr. Dette har gjort metoden populær og relativt lett å iverksette. På tross av at flere kliniske studier er publisert, både i behandlingen av levermetastaser (44 – 47) og hepatocellulært karsinom (48, 49), mangler langtidsresultater i form av standardiserte overlevelsestall (tab 3). Det er derfor uavklart hvilken plass denne metoden eventuelt vil få i klinikken.

Diskusjon

Kolorektale levermetastaser og hepatocellulært karsinom er alvorlige diagnoser, og bare få av pasientene kan tilbys potensiell kurativ terapi. Lokal destruksjon kan i disse tilfeller fremstå som en tiltalende behandlingsform. Flere metoder for lokal ablasjon er tatt i klinisk bruk uten at validering av helsemessig gevinst er godt dokumentert. Kriterier for sikker tumordestruksjon ikke er godt underbygd eller standardisert, og monitoreringen er mangelfull og uten adekvat langtidsdokumentasjon av effekt. Dette gjør at disse behandlingsmodalitetene fremdeles må betraktes som eksperimentelle metoder. Våre kliniske studier skjer derfor som utprøvninger godkjent av regional etisk komité.

Studier av metodenes effekt bør ideelt sett undersøkes i randomiserte studier mot akseptert og etablert behandling. Prospektive randomiserte studier der man sammenlikner konvensjonell kirurgi og lokal destruksjon kan imidlertid ikke forsvares i dag, da resultatene av konvensjonell kirurgi er godt dokumentert og relativt gode, mens dokumentasjonen av lokale ablative metoder er mangelfulle og usikre. Vurdering av effekt etter lokal ablasjon blir dermed vanskelig, siden pasientene som inkluderes i slike protokoller, i utgangspunktet er bedømt som inoperable og derfor har generelt dårligere prognose enn pasienter som kan tilbys reseksjon.

Vår intensjon ved bruk av kryokirurgi av kolorektale metastaser er at behandlingen må være kurativ, dvs. pasienten må ikke ha ekstrahepatisk sykdom og alt kjent tumorvev i lever må kunne destrueres ved ablasjon. Hos pasienter med ikke-resektable tumorer forekommer imidlertid ofte ekstrahepatisk spredning eller andre forhold som gjør lokal destruksjon av tumor uaktuelt, for eksempel tumorlokalisasjon, størrelse og antall. En nøye preoperativ seleksjon og en klar definisjon av hvilke tumorer som ansees som egnet for behandling er derfor nødvendig. Det foreligger ikke dokumentasjon av eventuell palliativ verdi av kryoablasjon av maligne leversvulster.

Allmenn tilgang på informasjon om etablerte og eksperimentelle metoder for behandling av maligne sykdommer kan medføre ønske fra pasientene om at nye og ikke-dokumenterte metoder må prøves før man avslutter terapeutiske tiltak. En tilnærming til et slikt ønske må baseres på tilbud om behandling med dokumentert gevinst, eller deltakelse i en studie der en slik potensiell gevinst undersøkes.