Bruk av statiner i sykehus etter hjerteinfarkt

Materiale og metode

Data ble innsamlet retrospektivt fra journalene til pasienter under 70 år innlagt i Regionsykehuset i Tromsø for akutt hjerteinfarkt i perioden 1.1. 1995 – 31.12. 1998. Det ble foretatt søk i pasientregisteret ved sykehuset, med bruk av søkediagnosen kode 410 akutt myokardinfarkt (ICD-9). Ved journalgjennomgangen ble pasienter ekskludert hvis man ikke kunne verifisere diagnosen akutt hjerteinfarkt ved transaminasestigning og/eller EKG-forandringer, hvis pasientene var overført fra lokalsykehus i tiden etter det akutte hjerteinfarktet for invasiv utredning og behandling, eller hvis pasientene døde ved ankomst til sykehuset eller under primærinnleggelsen. I tilfeller hvor en pasient var innlagt flere ganger i den aktuelle perioden for akutt hjerteinfarkt, ble første innleggelse definert som primærinnleggelsen og senere innleggelser som nye koronare hendelser. Tabell 1 viser at 697 pasienter ble identifisert i journalarkivet, mens 473 pasienter var tilgjengelig for videre studier etter eksklusjoner.

Opplysninger om de 473 pasientene ble hentet fra primærjournal, kurvepapirer og epikriser fra sykehusoppholdet, samt opplysninger fra ”postinfarktkontrollen” ved medisinsk poliklinikk, vanligvis utført 8 – 12 uker etter primærinnleggelsen. Laboratorieresultater ble registrert fra databasen ved klinisk kjemisk avdeling. Følgende opplysninger om pasientene ble registrert: alder, kjønn, familiær belastning av hjertesykdom, tidligere hjertesykdom (angina pectoris og hjerteinfarkt), risikofaktorer for iskemisk hjertesykdom, som diabetes (definert som medikamentelt behandlet diabetes), hypertensjon (definert som medikamentelt behandlet hypertensjon), perifer aterosklerotisk sykdom, røykevaner (ja/nei) og hvilke medikamenter pasientene brukte ved innleggelse, utskrivning og etter postinfarktkontrollen.

Puls, blodtrykk og totalkolesterolnivå fra innleggelsestidspunktet samt maksimalverdier av CK og ASAT under innleggelsen ble registrert. Det ble videre registrert om pasienten kom til postinfarktkontroll, og hvis ikke, hvorfor pasienten ikke hadde møtt til denne kontrollen (død, tilhørende annet sykehus, annet), eventuelle kolesterolmålinger ved kontrollen og terapeutiske konsekvenser av denne. Likeledes registrerte man om pasientene hadde fått utført belastnings-EKG og i tilfelle om det ble påvist patologiske forandringer (ST-depresjon, ventrikulær arytmi, manglende blodtrykksrespons) Eventuelle kolesterolverdier målt 10 – 14 måneder etter primærinnleggelsen ble også registrert.

De kontinuerlige variabler i datasettet var normalfordelt og er beskrevet med gjennomsnitt og 95 % konfidensintervall eller ett standardavvik. Sammenlikninger ble foretatt med toutvalgs t-test for kontinuerlige variabler, mens kategoriske variabler ble sammenliknet ved bruk av khikvadrattest. Endringer i forskrivning av statiner over tid ble testet med multippel lineær regresjon. Analyse av de ulike registrerte risikofaktorers innvirkning på forskrivning av lipidsenkende medikasjon ble gjort ved multippel logistisk regresjon. Resultatene er presentert som gjennomsnittsverdier og 95 % konfidensintervall hvis ikke annet fremgår av teksten. Signifikansnivået ble satt til 5 %. SAS ble brukt for de statistiske analyser (11).

Resultater

Tabell 2 viser karakteristika ved de 473 pasientene som var inkludert i studien. Totalkolesterolnivå ble målt hos 97,2 % av pasientene ved innleggelsen i sykehus. 156 pasienter (33 %) hadde tidligere kjent iskemisk hjertesykdom, hvorav 85 (54 %) hadde hatt hjerteinfarkt tidligere.

Figur 1 viser registrert bruk av sekundærprofylaktiske medikamenter ved primærinnleggelsen, ved utskrivningen og ved postinfarktkontrollen etter hjerteinfarktet. Prosentandelen av pasienter som brukte statiner steg fra 9 % ved innleggelsen til henholdsvis 55 % og 63 % ved utskrivningen og postinfarktkontrollen for hele pasientpopulasjonen. Ved utskrivning brukte 393 pasienter (83 %) acetylsalisylsyre, 114 warfarin (24 %) og 407 β -blokkere (86 %). 459 pasienter (97 %) fikk antitrombotisk behandling (acetylsalisylsyre og/eller warfarin) ved utskrivning. Bruken av disse sekundærprofylaktiske medikamentene var ikke vesentlig annerledes ved postinfarktkontrollen.

Figur 1   Andelen brukere av ulike sekundærpreventive medikamenter blant 473 pasienter med akutt hjerteinfarkt ved innleggelsen, ved utskrivningen og ved postinfarktkontrollen

Andelen statinbrukere økte gradvis fra 42 % i 1995 til 91 % i 1998 (p< 0,001) blant pasientene med totalkolesterolnivå 5,0 mmol/l (fig 2). Blant pasientene med totalkolesterol< 5,0 mmol/l steg andelen statinbrukere fra 16 % til 46 % i samme tidsperiode (p< 0,0001). I 1995 ble det forskrevet simvastatin (75 % andel) og lovastatin (25 %), mens det i 1998 ble forskrevet simvastatin (68 %), atorvastatin (22 %), lovastatin (3 %) og pravastatin (2 %). En multippel logistisk regresjonsanalyse viste at sjansen for å få statinbehandling økte signifikant med serumkolesterolnivået (oddsratio 0,51, 95 % KI 0,41 – 0,64) og når det forelå opplysninger om prematur hjertesykdom i familien (OR 0,54, 95 % KI 0,35 – 0,83) (tab 3). Sjansen for statinbehandling avtok med økende alder hos pasientene (OR=1,60, 95 % KI 1,21 – 2,10).

Figur 2   Statinbruk (%) ved utskrivninger for 460 pasienter med akutt hjerteinfarkt i perioden 1995 – 98 relatert til kolesterolnivå ved innleggelsen

Pasientene som fikk statinbehandling under primærinnleggelsen, hadde signifikant høyere totalkolesterolnivå enn pasientene som ikke fikk statin (6,33 ± 1,21 mmol/l versus 5,83 ± 1,42 mmol/l, p< 0,001). Av pasientene som møtte til postinfarktkontroll (n = 420), var det henholdsvis 83 % og 68 % av dem som startet respektivt ikke startet med statinbehandling under primærinnleggelsen som fikk målt totalkolesterolnivået. De tilsvarende tallene for kolesterolmålinger 10 – 14 måneder etter primærinnleggelsen var 67 % og 63 %. Pasientene som startet med statiner under primærinnleggelsen, fikk en reduksjon i serum-kolesterolnivået på 20 ± 7 % (p< 0,001) og 29 ± 16 % (p< 0,001) ved henholdsvis postinfarktkontrollen og 10 – 14 måneder etter primærinnleggelsen. Det var signifikant forskjell (p< 0,001) i endring i serum-kolesterol mellom gruppene ved begge måletidspunktene. Ved innleggelsen var det 9 % av pasientene som startet med statiner som hadde totalkolesterol< 5,0 mmol/l, mens 54 % av statinbrukerne som fikk målt totalkolesterol ved postinfarktkontrollen, nådde behandlingsmålet med totalkolesterol< 5,0 mmol/l (p< 0,001). I perioden 1995 – 98 var det en økende andel (p< 0,001) av pasientene som startet med statiner under primærinnleggelsen som nådde behandlingsmålet ved postinfarktkontrollen (fig 3).

Figur 3   Andelen pasienter (%) som hadde nådd behandlingsmålet (totalkolesterol< 5,0 mmol/l) under primærinnleggelsen og ved postinfarktkontrollen relatert til forskrivning av statinbehandling (venstre) og hvordan intensiteten i statinbehandlingen endret seg i perioden 1995 – 98 (høyre)

Diskusjon

I denne retrospektive studien fant vi at forskrivning av statiner til pasienter med akutt hjerteinfarkt under primærinnleggelsen steg fra 42 % i 1995 til 91 % i 1998 blant pasienter med totalkolesterolnivå over 5,0 mmol/l ved innleggelsen, mens bare 54 % av statinbrukerne nådde behandlingsmålet ved postinfarktkontrollen. I motsetning til tidligere registrering i vårt sykehus hvor bare 26 % av de inkluderte pasientene fikk målt kolesterolnivået ved postinfarktkontrollen (10), var det nå 70 % av pasientene i hele materialet som fikk målt det. Selv om både lokale (8) og europeiske (6) retningslinjer med relativt aggressive lipidreduserende mål anbefaler en diettintervensjon før oppstart med statiner hos pasienter med akutt koronarsykdom, fikk vi bekreftet vår praksis om at statinbehandling i hovedsak ble startet under primærinnleggelsen i vårt sykehus.

Forskrivningen av andre sekundærpreventive medikamenter som acetylsalisylsyre og betablokkere har holdt seg stabilt høyt i tidsperioden 1995 – 98. I materialet som helhet brukte 83 % acetylsalisylsyre, 97 % antitrombotiske medikamenter (acetylsalisylsyre og/eller warfarin) og 86 % betablokkere ved utskrivningen etter akutt hjerteinfarkt. Den relativt høye andelen warfarinbrukere skyldes i hovedsak inklusjon av akutte koronarpasienter til Waris-II-studien, hvor pasientene ble randomisert til acetylsalisylsyre alene, warfarin alene eller kombinert behandling etter akutt hjerteinfarkt (12). Spesielt bruken av β -blokkere er høyere enn tidligere rapportert hos pasienter med stabil koronarsykdom (40 – 57 %) (2 – 4, 10). Likeledes er forskrivningen av acetylsalisylsyre på samme nivå, sammenliknet med registreringer hos stabile koronarpasienter, hvor man har rapportert 37 – 83 % brukere av acetylsalisylsyre (2 – 4, 10). Den høye forskrivningen av sekundærpreventive medikamenter kan skyldes god forskrivningsatferd blant legene i avdelingen eller dårlig etterlevelse og/eller seponering av medikamentene blant stabile koronarpasienter. I vårt materiale holder imidlertid forskrivningen av acetylsalisylsyre og betablokkere seg uendret ved postinfarktkontrollen, noe som indikerer at eventuelle bivirkninger oppfattes som tolerable av pasient og lege.

Det er nå publisert flere studier som støtter tidlig start med statiner i den hensikt å nå behandlingsmål og å gi høy behandlingsfrekvens. I LISTRAMI-studien fant Pedersen og medarbeidere (13) at individuell kostveiledning alene bare medførte at 7 % av pasientene med akutt koronarsykdom nådde behandlingsmålet med LDL-kolesterol under 3,0 mmol/l etter tre måneder, mens 90 % av pasienten som fikk 40 mg simvastatin daglig sammen med kostveiledning, nådde samme behandlingsmål. Disse funn kan tyde på at moderate doser statiner i tillegg til kostveiledning er nødvendig for å nå anbefalte behandlingsmål.

I den retrospektive PREVENIR-studien registrerte man behandlingen ved utskrivning hos 1 481 pasienter innlagt med akutte koronare hendelser i 77 sykehus og intervjuet dem igjen etter seks måneder med tanke på kliniske hendelser og behandling (14). Av pasientene som ble utskrevet med statinbehandling, var det fortsatt 94 % som brukte statiner etter seks måneder, mens bare 15 % av dem som ble utskrevet uten statiner, fikk statiner seks måneder etterpå. Disse resultatene indikerer at tidlig behandlingsstart med statiner kan gi høy behandlingsfrekvens blant koronarpasienter.

Pasientene er mest sårbare for nye hendelser de første månedene etter en akutt koronar hendelse (15). Det er holdepunkter for at en viktig effekt av statinbehandling er mediert gjennom stabilisering av det aterosklerotiske plakk og bedring av endoteldysfunksjon (16, 17). I de senere år er det også avdekket andre antiaterogene og antitrombogene virkninger av statinene (18). Disse pleiotrope egenskapene kan bidra til den kliniske effekt av statiner, som spesielt kan være vesentlig i den ustabile initialfasen etter en akutt koronar hendelse.

Resultatene fra en studie av Svilaas og medarbeidere viser imidlertid utilfredsstillende behandlingsintensitet også i allmennpraksis (7). I perioden 1995 – 98 har man gradvis fått en svært tilfredsstillende behandlingsfrekvens blant pasientene med totalkolesterol over 5,0 mmol/l. Den største utfordringen i fremtiden blir å etablere gode rutiner for oppfølgingen av behandlingen i den hensikt å nå behandlingsmålene hos flest mulig av koronarpasientene.

Det siste året er det rapportert retrospektive (19, 20) og prospektive (21, 22) studier som indikerer at oppstart med statinbehandling før utskrivning gir betydelig risikoreduksjon for død ved inntil ett års oppfølging. Selv om det foreløpig er en noe usikker dose-respons-relasjon mellom reduksjon i kolesterolnivå og klinisk effekt av statinbehandlingen, tyder metaanalyser fra de store primær- og sekundærpreventive statinstudiene på at det er en lineær reduksjon i forekomsten av koronare hendelser med økende reduksjon av serum-kolesterolnivået (23). Det er bakgrunnen for de relativt aggressive lipidreduserende mål i både nasjonale og internasjonale anbefalinger, som blant annet tilsier reduksjon i totalkolesterol til under 5,0 mmol/l og LDL-kolesterol til under 3,0 mmol/l. I de sekundærpreventive studiene (2 – 4) fant man 20 – 40 % reduksjon i totalmortalitet, koronar mortalitet og morbiditet med en reduksjon i totalkolesterolnivå på 20 – 25 %. I vår studie fant vi tilsvarende reduksjon i totalkolesterolnivå, mens det noe overraskende bare var halvparten av statinbrukerne som nådde behandlingsmålet med total kolesterol< 5,0 mmol/l ved postinfarktkontrollen. Man har altså oppnådd en forventet effekt på gruppenivå, mens den individuelle statinbehandling har vært utilfredsstillende. Det har imidlertid vært en statistisk signifikant økning av andelen pasienter som nådde behandlingsmålene for statinbehandling i perioden. I LISTRAMI-studien (13) nådde man behandlingsmålet hos 90 % av pasientene med moderate doser statin (40 mg/døgn simvastatin).

Det indikerer at det vil være mulig å nå behandlingsmålet for flere pasienter ved initialt å være mer aggressiv og behandle med høyere doser statiner. Alternativt kan man overlate dosejustering alene til allmennpraksis, hvor man har en mer kontinuerlig oppfølging av den enkelte pasient over tid.

En svensk-norsk ekspertgruppe anbefalte i 1995 statinbehandling til alle pasienter under 70 år med aterosklerotisk hjertesykdom når totalkolesterolnivået var over 5,5 mmol/l (5). Den europeiske kardiologiforeningen har senere utarbeidet retningslinjer hvor det anbefales statinbehandling til pasienter med koronar hjertesykdom og totalkolesterol> 5,0 mmol/l eller LDL-kolesterol> 3,0 mmol/l etter livsstilsintervensjon (6). Til tross for god dokumentasjon har nasjonale (7, 8) og internasjonale (9, 10) registreringer av statinbruk blant koronarpasienter i klinisk praksis vist lav behandlingsfrekvens og utilfredsstillende intensitet. I en europeisk studie hvor man blant annet registrerte bruken av kolesterolsenkende medikamenter i ni europeiske land hos pasienter med etablert koronarsykdom, fant man at bare 32 % av pasientene fikk slik behandling. Hele 48 % av dem som fikk kolesterolsenkende behandling, hadde fortsatt totalkolesterolnivå over 5,5 mmol/l (10). I en studie fra almennpraksis i 1994 – 95 og 1996 – 97 fant Svilaas og medarbeidere (7) at henholdsvis 18 % og 55 % av pasientene med kjent koronar hjertesykdom og perifer aterosklerotisk sykdom fikk lipidsenkende medikasjon, og at hele 53 % av dem som fikk behandling, hadde totalkolesterolnivå over 5,5 mmol/l. I sykehuspraksis viste Krefting og medarbeidere (8) at statinbruken blant pasienter etter akutt hjerteinfarkt økte fra 4 % i 1994 til 40 % i 1996, mens 50 % av pasientene med totalkolesterolnivå over 5,5 mmol/l fikk statinbehandling. Statinbehandling ble startet under primærinnleggelsen, og det var bare 30 % av infarktpasientene som fikk målt kolesterolnivået ved postinfarktkontrollen (8).