Leverreseksjon – indikasjoner og resultater

Pasienter og metode

I tidsrommet 1977 – 99 ble 226 pasienter operert med leverreseksjon ved Kirurgisk avdeling, Rikshospitalet. Indikasjoner var kolorektale metastaser hos 137 pasienter, hvorav fem ble operert to ganger, hepatocellulært karsinom hos 30 pasienter og andre indikasjoner (tab 1) hos 59 pasienter (en pasient resecert to ganger). 122 av pasientene (54 %) var kvinner. Median alder var 59 år (spredning 17 – 79 år).

Preoperativ utredning varierte gjennom perioden. For pasienter med malign lidelse var viktigste årsak til preoperativ utredning å utelukke ekstrahepatisk tumorvekst. I første del av perioden ble computertomografi (CT) og angiografi rutinemessig utført. Etter 1997 var abdominal spiral-CT standard preoperativ undersøkelse. Angiografi har senere ikke vært benyttet som rutineundersøkelse. Røntgen thorax og blodprøver med tumormarkører som CEA (karsinoembryonalt antigen) og AFP (alfaføtoprotein) har også inngått i den preoperative utredningen.

De fleste pasientene ble operert åpent med subkostal tilgang på høyre side med forlengelse over til venstre side og eventuelt også forlengelse i midtlinjen i epigastriet. Peroperativ ultralydundersøkelse ble benyttet fra 1987, dels for å utelukke andre metastaser som kan visualiseres med metoden, og dels til hjelp for å bestemme strategi for reseksjonen. Fra 1998 ble 11 reseksjoner utført ved laparoskopisk tilgang hos åttte pasienter.

Ved formelle reseksjoner identifiseres og underbindes aktuelle levervener sammen med tilsvarende portvenegren, arteriegren og gallegang. Deretter reseceres den del av leveren som forsørges av disse strukturene. Reseksjonene inndeles etter hvilke av leverens åtte segmenter som fjernes (fig 1). Ved lokale reseksjoner underbindes vanligvis ikke disse strukturene, og leversegmenter reseceres helt eller delvis. Målet er å resecere tumor med en rand av normalt levervev.

Figur 1   a) Viser Couinauds segmentinndeling av leveren sett forfra.  b) Leveren sett nedenfra. De enkelte segmenter er separert for å vise portvener og levervener mellom segmentene (gjengitt med tillatelse av Steinar Aasen, Radiologisk avdeling, Rikshospitalet)

Hos en del pasienter ble Pringles manøver benyttet under delingen av levervevet. Ved denne manøveren okkluderes a. hepatica og v. porta ved å klemme av ligamentum hepatoduodenale i en eller flere perioder ã 20 – 30 minutter for å redusere peroperativ blødning. Mellom hver okklusjonsperiode revaskulariseres leveren i ca. fem minutter.

Data ble samlet retrospektivt ved journalgjennomgang og ved hjelp av opplysninger fra Kreftregisteret og Dødsårsakregisteret. Opplysninger om postoperative komplikasjoner er basert på data registrert under oppholdet ved avdelingen samt på epikriser fra de sykehus pasientene eventuelt ble overflyttet til ved utskrivning. Hos 12 pasienter forelå ingen eller mangelfulle postoperative data og disse er ekskludert i sammenhenger hvor komplikasjoner beskrives, bortsett fra perioperativ mortalitet, som er utelukket ut fra opplysninger fra Dødsårsakregisteret og folkeregisteret. Perioperativ mortalitet ble definert som død innen 30 dager eller før utskrivning fra avdelingen. Materialet ble gjort opp april 2000.

Median observasjonstid for pasientene operert for kolorektale metastaser var 27 md. (spredning< 1 – 231 md.) og for hepatocellulært karsinom 20 md. (spredning< 1 – 204 md.). Analyser av overlevelse ble ikke gjort for gruppen operert på andre indikasjoner enn kolorektale metastaser og hepatocellulært karsinom, fordi dette er en heterogen pasientgruppe med ulike maligne og benigne tilstander.

Overlevelse er analysert ved hjelp av aktuarisk metode (Kaplan-Meier), og forskjell i overlevelse mellom grupper er studert ved hjelp av logranktest. Perioperativ mortalitet er inkludert i overlevelsesanalysene. Sammenlikning mellom grupper for øvrig er utført ved hjelp av Mann-Whitneys test for kontinuerlige data og khikvadrattest for kategoriske data. Verdier er angitt som median og spredning.

Resultater

Den relative andelen av ulike indikasjoner for behandling over tid er vist i figur 2. Kolorektale metastaser var hyppigste indikasjon gjennom hele perioden og utgjorde 80 % av indikasjonene de siste årene. Andre indikasjoner har relativt sett avtatt med årene. Forholdet mellom maligne og benigne tumorer i gruppen ”andre indikasjoner” har vist tendens til reduksjon siste ti år i perioden.

Figur 2   Relativ endring i indikasjon for leverreseksjon over tid. Gruppen diverse inkluderer andre maligne og benigne tumorer enn kolorektale metastaser og hepatocellulært karsinom (tab 1)

Figur 3 viser fylkesvis fordeling av antall leverreseksjoner for kolorektale metastaser per år per 100 000 innbyggere i helseregionen tilhørende Rikshospitalet i perioden 1990 – 99. Insidensen for hvert fylke er < 1/100 000 innbyggere per år.

Figur 3   Antall pasienter som fikk utført leverreseksjon for kolorektale metastaser per 100 000 innbyggere per år i perioden 1990 – 99 i Helseregion Sør

Median tumorstørrelse hos pasienter operert for kolorektale metastaser var 4 cm (spredning 0,7 – 11 cm) og mediant antall tumorer én (spredning 1 – 10). 54 av 137 pasienter (39 %) hadde to eller flere metastaser, og 23 av 137 (17 %) hadde tre eller flere. Disse svulstene var synkrone hos 44 pasienter (32 %), dvs. diagnostisert innen seks måneder etter reseksjon av primærtumor. Median tumorstørrelse for pasientene operert for hepatocellulært karsinom var 10 cm (spredning 4 – 17 cm) og mediant antall svulster én (spredning 1 – > 5).

Det var ingen forskjell i andelen stor versus liten reseksjon hos pasientene operert før og etter 1990 (tab 2). Fordeling av de ulike typer reseksjoner er vist i tabell 3. Pringles manøver ble utført ved 27 % av alle reseksjonene, men kun sporadisk før 1990. For pasienter operert de siste ti årene ble Pringles manøver benyttet hos 61 av 149 pasienter (41 %). Peroperativt blodtap, antall enheter blodtransfusjon (SAG) og antall pasienter uten blodtransfusjon hos personer operert før og etter 1990 (alle indikasjoner inkludert) er angitt i tabell 2.

Histopatologisk undersøkelse viste at det forelå tumorvekst i reseksjonsranden hos 17 av 127 reseksjoner for kolorektale metastaser (13 %). Andelen reseksjoner med positiv rand før og etter 1990 i denne pasientgruppen var seks av 31 (19 %) og 11 av 96 (11 %) (p = 0,26). Tilsvarende tall for pasienter operert for hepatocellulært karsinom var seks av 26 (23 %).

Postoperative komplikasjoner er vist i tabell 4. Reoperasjon ble utført hos 13 pasienter (6 %), med hyppigste indikasjon blødning. Perioperativ mortalitet etter leverreseksjon for kolorektale metastaser og hepatocellulært karsinom var henholdsvis 1,4 % (to av 142) og 10 % (tre av 30). I gruppen ”andre indikasjoner” var mortaliteten 3,4 % (to av 59). Det har ikke vært perioperativ mortalitet blant de siste 159 pasientene som ble operert. Til sammen har sju av 226 pasienter (3 %) dødd i forbindelse med inngrepet. Årsak til disse dødsfall er angitt i tabell 5. Det har ikke har vært dødsfall etter 1987.

Pasientene operert for kolorektale metastaser hadde samlet en fem års aktuarisk overlevelse på 29 % (fig 4). Reell overlevelse for pasienter med observasjonstid fem år eller mer var 25 %. For pasienter operert før mai 1990 var tiårs reell overlevelse 20 %. Pasientene operert etter 1995 hadde bedre overlevelse enn pasientene operert tidligere (p = 0,007). Overlevelse hos pasienter med fri og ikke fri reseksjonrand var henholdsvis 39 og 17 md. (p = 0,009). Det var ingen forskjell i overlevelse hos pasienter med små versus store (5 cm) metastaser (p = 0,35). Det var en tendens til dårligere overlevelse hos pasienter som hadde flere enn én metastase, 33 versus 38 md. (p = 0,056). Fem års aktuarisk overlevelse etter reseksjon for hepatocellulært karsinom var 24 % (fig 5).

Figur 4   Overlevelse hos 137 pasienter operert for kolorektale levermetastaser i perioden 1977 – 99

Figur 5   Overlevelse hos 30 pasienter operert for hepatocellulært karsinom i perioden 1977 – 99

Diskusjon

Kolorektale metastaser er en allment akseptert indikasjon for leverreseksjon hos pasienter uten ekstrahepatisk tumorvekst. Begrensende faktorer for endelig indikasjonsstilling ved kjent metastasering kun til lever kan være tumorantall og -lokalisasjon i forhold til reseksjonsplan (1 – 5). Store tumorer kan være resektable. Begrensningene er ikke entydige og må vurderes individuelt.

Tall fra vår helseregion, hvor vi antar at de fleste reseksjonene blir utført ved Rikshospitalet, viser at leverreseksjon for kolorektale metastaser er et relativt sjeldent inngrep. Fra alle fylker i helseregionen ble det operert færre enn én pasient per år per 100 000 innbyggere. Bedre kirurgisk erfaring og utprøvning av nye metoder i behandlingen gjør at pasienter med kolorektal kreft og spredning begrenset til leveren bør henvises for kirurgisk vurdering.

Leverreseksjon for hepatocellulært karsinom utføres mindre hyppig enn for kolorektale metastaser. Andelen pasienter operert for denne lidelsen har vært stabil de siste 20 år ved vår avdeling, men har relativt sett avtatt pga. økning i andelen pasienter operert for kolorektale metastaser. Ekstrahepatisk tumorvekst utelukkes også hos disse pasientene før eventuell leverreseksjon. Cirrhose og redusert leverreserve kan være kontraindikasjon for større reseksjon, men dette var en relativt sjelden årsak til inoperabilitet hos pasienter med hepatocellulært karsinom i dette materialet. Norge er et lavinsidensland med tanke på hepatocellulært karsinom, med en årlig insidens i perioden 1993 – 97 på mindre enn 1,6/100 000 per år (Kreftregisteret).

Globalt er hepatocellulært karsinom den hyppigst forekommende maligne tumor, med særlig høy prevalens i Sørøst-Asia og deler av Sør-Afrika. Dette henger sammen med en tilsvarende høy prevalens av hepatitt B og C (6). Fordeling av indikasjoner for leverreseksjon ved andre sentre er derfor til dels ulik den man har i Skandinavia.

Gruppen ”andre indikasjoner” omfatter flere tilstander og utgjør en mindre andel av leverreseksjonene utført ved avdelingen. For pasienter med hemangiom er leverreseksjon vanligvis kun aktuelt ved store og/eller symptomgivende lesjoner (7, 8). Pasienter med adenomer bør henvises og vurderes for leverreseksjon selv uten symptomer på grunn av fare for malignitetsutvikling og ruptur (8, 9). Leverreseksjon av metastaserende sykdom fra andre primærtumorer enn kreft i colon og rectum er utført ved avdelingen, men sjelden og stort sett i første del av perioden. Eventuell gevinst av slik behandling er uklar (10).

Fri reseksjonsrand, dvs. radikal eksisjon av tumor lokalt, er en viktig prognostisk faktor ved reseksjon av maligne svulster (1, 3 – 5, 11, 12). I vårt materiale hadde 13 % av pasientene som var operert for kolorektale metastaser tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden. Dette er et høyt tall, men sammenliknbart med funn fra andre større studier. I to studier av leverreseksjon ved kolorektale metastaser, begge med mer enn 1 000 pasienter, var det positiv reseksjonsrand etter henholdsvis 9 % og 11 % av reseksjonene (1, 3). Tallene viser at det er rom for forbedringer i kirurgisk teknikk på dette området. Kryoablasjon har vært forsøkt ved usikker reseksjonsrand for å bedre prognosen hos disse pasientene (13).

Redusert peroperativ blødning, antall blodtransfusjoner per pasient og redusert andel pasienter med behov for peroperativ blodtransfusjon indikerer bedre kirurgisk teknikk i de senere år. Pringles manøver ble benyttet særlig fra 1990 og kan være en forklaring på redusert peroperativ blødning.

Leverreseksjon er i dag et trygt inngrep. Våre resultater er i overensstemmelse med data fra andre sentre. De fleste rapporterer en mortalitet lavere enn 5 % etter reseksjon av kolorektale metastaser (2, 3, 14 – 17). Mortaliteten ved reseksjon for hepatocellulært karsinom var høyere og skyldes trolig et lavt antall pasienter fordelt over et langt tidsrom. Andre har rapportert høyere mortalitet hos pasienter med hepatocellulært karsinom og underliggende leversykdom som cirrhose enn hos pasienter uten en slik kompliserende faktor (17). Det har imidlertid ikke vært perioperative dødsfall blant de 159 siste pasientene operert de siste 12 årene ved vår avdeling.

Overlevelsen etter reseksjon av kolorektale metastaser er blitt bedre med årene (12). Dette kan ha sammenheng med forhold som bedre kirurgisk teknikk og anestesi, men kan også skyldes bedre seleksjon av pasienter. De fleste angir femårsoverlevelse etter reseksjon av kolorektale metastaser til mellom 25 % og 40 % (1, 3 – 5, 12, 14). Det foreligger en viss overdødelighet av kolorektale metastaser selv etter fem år, som illustrert blant 35 pasienter med mer enn ti års observasjonstid. Tilsvarende resultater er vist av andre (4, 14, 18).

Viktige mål fremover blir å utvikle metoder som kan bidra til bedre seleksjon av pasienter til denne type behandling. Bedre preoperativ bildediagnostikk kan kanskje bidra til dette. Et generelt problem ved maligne lidelser er imidlertid forekomst av systemiske mikrometastaser og mindre metastaser i lever på operasjonstidspunktet. Beste metode i klinisk bruk for deteksjon av mindre metastaser er peroperativ ultralyd, som kan detektere lesjoner ned til i underkant av 1 cm i diameter (19).

Studier vil også kunne avdekke eventuell effekt av adjuvant kjemoterapi hos pasienter som man antar er radikalt kirurgisk behandlet (20). Det pågår nå en fase 3-studie av pre- og postoperativ kjemoterapi hos pasienter med resektable metastaser i regi av EORTC (European organization for research and treatment of cancer).

Anslagsvis 10 % av pasientene med kolorektale metastaser er aktuelle for potensiell kurativ reseksjon (21, 22). Levertransplantasjon er ikke indisert ved kolorektale levermetastaser. Ulike metoder er derfor studert for å øke andelen pasienter som kan tilbys kirurgisk behandling. I franske studier har man forsøkt preoperativ kjemoterapi hos pasienter med kolorektale metastaser som primært har vært oppfattet som inoperable, og senere reseksjon dersom behandlingen medførte reduksjon av størrelse og/eller antall svulster (21, 23). Andre har benyttet lokal destruksjon av inoperable tumorer, alene eller sammen med konvensjonell kirurgi (24, 25). Resultater over tid vil kunne vise om dette er terapiselekterte og i utgangspunktet inoperable pasienter ved konvensjonell kirurgi kan profittere på. Dette er per i dag ikke etablert behandling.