Thalidomid er et eksempel fra nyere medisinsk historie på hvorledes kombinasjonen av uforutsette bivirkninger og mangelfulle rutiner for oppfølging av nye medikamenter kan bære helt galt av sted. Navnet fremkaller hos mange fortsatt sterke bilder av små barn uten armer eller bein. Sammenhengen mellom misdannelser og thalidomid ble klarlagt etter fire års bruk, og medikamentet ble trukket tilbake i 1961. Hvis noe positivt kom ut av denne tragedien, må det være at kontrollen med nye legemidler ble betydelig skjerpet etter dette.
Til tross for denne forhistorien er medikamentet senere blitt prøvd i forskjellige sammenhenger, og man har oppdaget at det har uventede og nyttige virkninger på flere sykdommer. I de senere år har medikamentet igjen fått fornyet interesse fordi det kan ha virkning på kreft.
I denne artikkelen gis det en oversikt over virkninger av og bruk av thalidomid i dag. Den baseres på litteratursøk med ”thalidomid” og ”thalidomid og kreft” som søkeord og egen klinisk erfaring. Dessuten er det gjort søk på ”thalidomid” i databasen til National Cancer Institute i USA for en oppdatering av pågående kliniske studier.
Historie
Thalidomid ble syntetisert i 1954 av det tyske medisinfirmaet Grünenthal. Det knyttet seg først interesse til medikamentets antihistamineffekt, men denne viste seg å være svak. Derimot hadde det en sterk sederende virkning i både forsøksdyr og mennesker. I toksisitetsstudier ble doser opp imot 10 000 mg/kg prøvd på rotte, uten letal virkning, og medikamentet ble ansett å være lite toksisk. Thalidomid ble lansert som sovemedisin i Tyskland i 1957 og ble raskt svært populært. I 1960 var salget i Tyskland oppe i 145 millioner doser, og medikamentet ble godkjent i 20 land, deriblant Norge. Det rakk derimot aldri å bli godkjent i USA. De første rapporter om nevropati etter langvarig bruk av thalidomid kom i 1960. I 1961 begynte flere å mistenke en sammenheng mellom thalidomid og den økende forekomsten av ekstremitetsmisdannelser. Den første rapportene om dette ble publisert i desember samme år (1). Thalidomid ble trukket tilbake fra det tyske marked i november 1961, og meget kort tid etter i andre land. Den fryktelige sammenhengen ble gradvis etablert – fire års bruk av thalidomid hadde resultert i ca. 10 000 barn med alvorlige misdannelser og den største medikamentskandale i moderne medisinsk historie.
Virkninger av thalidomid på fosteret
En enkelt dose av preparatet i første trimester av graviditeten var nok til å forårsake fosterskade. Skadene bestod, foruten av mangelfullt utviklede ekstremiteter (fokomeli), også av misdannelser i indre organer, som hjerte og gastrointestinaltractus. Videre ble det funnet skader på øyne, ører og enkelte nerver til ansiktsmuskulaturen, noe som kan tyde på affeksjon av isolerte områder av sentralnervesystemet. Man har studert fordelingen av radioaktivt thalidomid på gravide rotter. Bortsett fra en viss opphopning over nyrene og muligens i grå substans fordeles thalidomid helt jevnt. Det finnes derfor ingen god forklaring på hvorfor akkurat disse organene blir rammet.
Minst 20 forskjellige teorier om den teratogene effekten er lansert, men det er ingen enighet om hvilken som er viktigst. Det ble nylig publisert en dyrestudie hvor man viste at oksidativ skade på DNA via danning av frie radikaler i fosteret kan være sentralt. Hemmet danning av frie radikaler reduserte insidensen av fokomeli og totaldødelighet hos forsøkskaninene (2). Alt i alt er likevel mekanismen bak den teratogene effekten av thalidomid fortsatt ukjent.
Virkninger av thalidomid på immunsystem og inflammasjon
Både de markerte teratogene effektene og de senere oppdagede immunologiske og antiinflammatoriske virkningene har skapt stor interesse for thalidomids cellulære mekanismer. Helt siden 1960-årene er det gjort omfattende undersøkelser, som er detaljert gjort rede for av Zwingenberger & Wnendt (3).
Godt dokumentert er en hemmende virkning på produksjonen av cytokinet tumornekrosefaktor. Dette kommer tydelig frem når monocytter fra friske personer eller fra pasienter som er behandlet med thalidomid stimuleres med endotoksin (4, 5). Hos friske frivillge som behandles med thalidomid, reduseres produksjonen av tumornekrosefaktor med 60 % (3). In vitro-studier tyder på at den reduserte produksjonen av tumornekrosefaktor skyldes økt degradering av mRNA for tumornekrosefaktor, slik at transkripsjonen nedsettes (6). Påvirkning av produksjonen av tumornekrosefaktor av andre celler enn monocytter/makrofager er ikke blitt påvist. Det er også rapporter om reduksjon eller økning av produksjonen av flere cytokiner fra monocytter eller T-celler, men funnene er ikke så konsistente som for tumornekrosefaktor (3).
Det er funnet redusert forhold CD4-/CD8-celler i perifert blod etter thalidomidbehandling (7, 8). Siden utrykket av CD4 og CD8 ikke er endret på cellepopulasjoner inkubert med thalidomid in vitro, er det sannsynlig at funnet i perifert blod skyldes endret fordeling av cellene og ikke endringer i hver enkelt celle. Thalidomid ser ut til å påvirke uttrykket av adhesjonsmolekyler på endotelceller (9), men dette er fremdeles ufullstendig undersøkt.
Thalidomid hemmer angiogenese i retina i en kaninmodell (10), og virkningen kan forsterkes i kombinasjon med en annen angiogenesehemmer (11). Denne observasjonen var starten på den fornyede interesse for thalidomid i forbindelse med kreft. Imidlertid har antiangiogenetisk virkning ikke vært tilstrekkelig til å forklare effekten som kan sees ved for eksempel myelomatose. I den forbindelse har det vært gjort nye, omfattende undersøkelser som blant annet kan tyde på apoptotisk virkning på myelomceller (12).
Bare de viktigste og mest konsistente virkninger av thalidomid er referert her. Det foreligger mange undersøkelser, dels med negative, dels med motstridende funn. Det er klart at vi i dag ikke kan peke på e…n bestemt virkning av thalidomid som forklarer de kliniske effektene. Disse skyldes sannsynligvis et samspill av flere virkninger. Av interesse er at det sjelden er funnet avgjørende holdepunkter for direkte proliferativ, antiproliferativ eller cytotoksisk virkning av thalidomid. Det er også sjelden funnet virkning på rene cellepopulasjoner, noe som taler for at thalidomids virkningsmekanisme først og fremst involverer samspillet mellom flere celletyper (13).
Kliniske virkninger av thalidomid
Utgangspunktet for å prøve thalidomid har ofte vært å nyttiggjøre seg den antatte virkningen på T-celler, produksjonen av tumornekrosefaktor eller angiogenese. Imidlertid har virkningen av thalidomid i forskjellige sykdomsgrupper vist seg å være uforutsigbar. I noen tilfeller, som for erythema nodosum leprosum, ble virkningen oppdaget ved en ren tilfeldighet.
Erythema nodosum leprosum
Virkningen av thalidomid på denne tilstanden ble oppdaget i 1964. Sheskin, en dermatolog i Jerusalem, hadde en leprapasient med svære nevrittsmerter og søvnproblemer. Selv om medikamentet var kommet alvorlig i miskreditt, brukte han thalidomid som stod i medisinskapet i håp om å bedre søvnproblemet. Stor var hans overraskelse da pasientens hudmanifestasjoner av sykdommen, smerte og feber forsvant i løpet av noen dager. Da han tok bort medikamentet, kom sykdomstegnene tilbake (14, 15). Erythema nodosum leprosum er synonymt med type 2-leprareaksjon og er et resultat av kroppens immunologiske forsvar mot mykobakterieinfeksjonen. Erythema nodosum leprosum innbefatter grupper av knuter i huden, feber, nevrittsmerter, hodepine, leddsmerter, muskelsmerter, anoreksi, kvalme og leverforstørrelse. Hos noen pasienter blir disse manifestasjonene svært plagsomme og en alvorlig hindring for kontroll over leprasykdommen. Thalidomid virker på alle manifestasjonene ved erythema nodosum leprosum. Senere kontrollerte studier har bekreftet thalidomids effektivitet ved tilstanden (16), og den samlede dokumentasjonen har ført til at medikamentet ble godkjent for denne bruk i USA i 1998.
Aftøs stomatitt og Behüets sykdom
Flere studier viser god effekt av thalidomid ved residiverende mukokutane after (17 – 21). I en randomisert overkrysningsstudie med thalidomid til 73 pasienter med alvorlig aftøs stomatitt fikk 32 pasienter med thalidomid komplett remisjon, mens bare seks oppnådde dette med placebobehandling (20).
Behüets syndrom regnes som forårsaket av en immunkompleksmediert blodkarskade og økt invasjon av nøytrofile granulocytter. Ved denne sykdommen er det mange mindre rapporter om effekt (22 – 24). Det foreligger også en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie av 96 pasienter, hvor sju av 63 fikk komplett remisjon, mens ingen av dem som fikk placebo oppnådde dette (25).
HIV-infeksjon
Thalidomid har vært prøvd ved flere manifestasjoner i forbindelse med HIV-infeksjon. Flere rapporter med lite antall pasienter viser effekt på aftøse sår hos HIV-pasienter. Virkningen er også dokumentert i en placebokontrollert studie hvor 16 av 29 i thalidomidgruppen opplevde komplett tilheling, mot to av 28 i placebogruppen (26). Aftøse sår fremstår således som en god indikasjon for thalidomid enten tilstanden er assossiert med HIV eller ikke.
Tumornekrosefaktor har hatt ry som en mulig mediator for kakeksi, og dette har motivert til thalidomid-/kakeksistudier i forbindelse med HIV. To randomiserte placebokontrollerte studier viser en liten positiv effekt av thalidomid (27). I den største av disse studiene var gjennomsnitlig vektøkning 1,9 kg (2,9 %) i behandlingsgruppen, mot 0,3 kg (0,4 %) i placebogruppen (28). Virkningen er således usikker. Når det gjelder virkningen av thalidomid på virusreplikasjon, er det motstridende rapporter. Thalidomid reduserer replikasjon av HIV i makrofager in vitro og i mononukleære celler fra infiserte pasienter (29, 30). I kliniske studier av aftøse sår (26) og kakeksi (28) er det imidlertid motstridende resultater med hensyn til virusreplikasjon, og flere undersøkelser er nødvendig for å belyse dette spørsmålet.
Transplantat-mot-vert-sykdom, leddgikt, Crohns sykdom, sepsis
Felles for disse tilstandene er at tumornekrosefaktor kan ha patogenetisk betydning, og thalidomid har derfor vært prøvd. Flere kasuistiske meddelelser eller små materialer med antydning av positive resultater foreligger. Imidlertid er det ikke gjort randomiserte studier, og en sikker reproduserbar virkning er ikke vist. Thalidomid brukes lite ved disse sykdommene.
Kreft
Det ble tidlig overveid om thalidomid kunne påvirke tumorvekst. I studier i 1960-årene fant man ingen virkning hos i alt 91 pasienter med ulik typer svulster (31, 32). Videre utprøvning på kreft stoppet opp etter dette. I 1994 ble det funnet at thalidomid reduserte angiogenese i dyreforsøk (10). Samtidig kom angiogenesens betydning for tumorvekst sterkt i søkelyset, og angiogenesehemming er blitt et behandlingsprinsipp som nå blir systematisk utprøvd ved flere kreftformer. Det er derfor blitt stor interesse for å prøve ut thalidomid ved kreft på nytt.
Kaposis sarkom er en karrik lesjon som er interessant i forbindelse med antiangiogenetisk behandling. I en fase 2-studie med 20 pasienter fikk flere en klinisk meningsfull respons, men ingen fikk komplett respons (35). Ved brystkreft ble to forskjellige doser thalidomid prøvd til 28 pasienter med progredierende sykdom (36). Det ble ikke funnet virkning av medikamentet. Thalidomid er systematisk prøvd ut i en fase 2-studie ved residiv av høygradige gliomer. 39 pasienter fikk thalidomid, uten at det ble funnet noen virkning (37).
En rekke internasjonale studier med thalidomid er startet opp, men resultatene foreligger ikke ennå. I databasen til National Cancer Institute (NCI) i USA er det registrert studier for følgende pasientgrupper: residiverende eller metastatisk hode- og halskreft, residiverende eller refraktær kreft, HIV-assossiert Kaposis sarkom, etter adjuvant behandling etter kirurgi for residiverende eller metastatisk kolorektalkreft, avansert melanom, refraktær myelomatose, stadium IC-4 ovarial epitelial kreft, androgenresistent metastatisk prostatakreft, stadium 3 ikke-småcellet lungekreft, androgenfølsom stadium 4 ikke-metastatisk prostatakreft, residiverende kronisk lymfatisk leukemi, nyrecellekarsinom og hepatocellulært karsinom (38).
Den beste virkning av thalidomid ved kreft synes hittil å foreligge ved myelomatose. Ved langtkommet og refraktær myelomatose reduserer thalidomid tumor, målt ved immunglobulinkonsentrasjon i serum, og bedrer symptomer hos minst 30 % av pasientene (33). Median varighet av responsen var ikke nådd etter 14,5 måned, noe som tyder på at i alle fall noen pasienter opplever langvarig effekt av medikamentet. Disse funnene er senere blitt bekreftet av flere grupper. Nordisk myelomatosestudiegruppe har nylig gjennomført en tilsvarende undersøkelse – thalidomid ble gitt til 65 pasienter med langtkommet sykdom – og fikk liknende resultater. Hos respondere så man virkningen av thalidomid i løpet av to uker, og reduksjonen av tumor målt ved immunglobulinkonsentrasjonen pågikk frem til 12 uker. Det var også stigning i hemoglobinnivået og mindre smerter hos dem som responderte best. Det er ikke gjort randomiserte studier hos denne pasientgruppen. Resultater fra over 15 studier med over 500 pasienter går imidlertid alle i samme retning og viser en fraksjon på 20 – 60 % som responderer. Erfaringen er også at enkelte pasienter responderer overraskende godt og får sin beste respons i hele sykdomsforløpet (34). Selv om sammenlikning med historiske kontrollpersoner er problematisk, synes thalidomid å ha en nyttig virkning hos pasienter med langtkommet myelomatose. I et behandlingsprogram som er under utarbeiding av Nordisk myelomatosestudiegruppe, blir thalidomid omtalt som et behandlingsalternativ ved avansert myelomatose. Nordisk myelomatosestudiegruppe forbereder nå en randomisert placebokontrollert studie med thalidomid til pasienter med tidligere ubehandlet myelomatose for å undersøke om thal
idomid kan øke andelen som responderer på behandling og bedre overlevelsen. Denne studien vil ventelig starte i løpet av høsten 2001.
Dosering av thalidomid
Thalidomid gis som tabletter ã 100 mg. Metabolsk aktivering kan skje i lever, og det er denne aktive metabolitt som sannsynligvis har antiangiogenetisk effekt (39). I kliniske studier har man brukt thalidomiddoser fra 50 mg til 1 500 mg. Absorpsjonen og farmakokinetikken av thalidomid varierer svært fra person til person. I en studie ble tid til maksimum konsentrasjon funnet å være mellom 1,7 og 8,8 timer og halveringstiden mellom 2,8 og 27,9 timer. Maksimum konsentrasjonen varierte mellom 0,9 og 12,1 µg/ml (36). De store interindividuelle variasjonene gjør sammenhengen mellom dose, doseringsintervall og virkning usikker. De fleste studier er gjort med doser på mellom 100 og 400 mg. I den nordiske studien om myelomatosepasienter brukte vi døgndoser på opptil 800 mg. Erfaringen var imidlertid at dette var for høye doser – effektiv dose ved myelomatose er sannsynligvis 200 – 400 mg. Ved Grünenthal har de en omfattende erfaring med både klinisk utprøvning og eksperimentelle studier. De anfører at det ikke er grunn til å gå høyere enn 400 mg ved noen tilstander, og at dosering en gang i døgnet er tilstrekkelig (K. Zwingenberger, Grünenthal, personlig meddelelse).
Bivirkninger
På grunn av forhistorien til thalidomid er bivirkninger overvåket svært nøye. Den teratogene virkningen er velkjent og gjør at mulighet for eller bekreftet gravivditet er en absolutt kontraindikasjon mot medikamentet. Når det gjelder kvinner i fertil alder, må man vurdere risiko mot mulig mulig nytte ved å bruke medikamentet. Kvinnen må informeres om de alvorlige teratogene bivirkningene, og sikker antikonsepsjon må være en absolutt betingelse for bruk. De ikke-teratogene bivirkningene kan være ubehagelige og i noen tilfeller så alvorlige at medikamentet må seponeres. De hyppigste bivirkningene er søvnighet og obstipasjon. Søvnigheten på dagtid kan bedre seg hvis medikamentet tas som e…n dose om kvelden. I den nordiske myelomatosestudien, som er referert ovenfor, hadde vi ett tilfelle av meget alvorlig obstipasjon med et ileusbilde. Polynevropatisymptomer er angitt hos 12 – 28 % av pasientene, avhengig av dose (200 – 800 mg) (33). Som hovedregel bør medikamentet seponeres hvis dette oppstår. Sensoriske symptomer bedres ofte uten å gå helt tilbake etter seponering. Det er nylig rapportert økt frekvens av dyp venetrombose når thalidomid gis sammen med kombinasjonskjemoterapi (28 % versus 3 % i kontrollgruppe som bare fikk thalidomid) (40).
Selv om thalidomid gis til pasienter som ikke kan bli gravide, er det på det rene at både alvorlige og plagsomme bivirkninger kan oppstå, og pasientene må derfor følges med regelmessige kontroller.
Hvordan bør thalidomid brukes i dag?
Ved erythema nodosum leprosum, residiverende after, Behüets sykdom og langtkommet myelomatose kan det være indikasjon for å prøve thalidomid. Indikasjonene for å bruke thalidomid ved de andre tilstandene som er nevnt er svake eller under fortsatt utprøvning. I tabell 1 er angitt en gradert indikasjon for å prøve thalidomid ved forskjellige sykdommer. Graderingen bygger på egen skjønnsmessig avveiing av kvalitet og omfang av foreliggende klinisk dokumentasjon og virkningen av thalidomid ved disse tilstandene. Særlig området kreft er under aktiv utprøvning, og man må ta i betraktning at indikasjonsstillingen her kan forandre seg raskt.
|
Tabell 1 Tilstander hvor thalidomid har vært prøvd
|
|
Tilstand
|
Effekt
|
Kommentar
|
|
Erythema nodosum leprosum
|
Ja
|
|
|
Residiverende after
|
Ja
|
|
|
Behüets syndrom
|
Ja
|
|
|
Leddgikt
|
Usikker
|
|
|
Lupus erythematosus
|
Usikker
|
|
|
Transplantat-mot-vert-sykdom
|
Usikker
|
|
|
Kakeksi
|
Usikker
|
|
|
HIV
|
|
|
|
After
|
Ja
|
|
|
Kakeksi
|
Usikker
|
|
|
Diare…
|
Svak
|
|
|
Virusreplikasjon
|
Usikker
|
Motstridenede funn
|
|
Kreft¹
|
|
|
|
Myelomatose
|
Ja
|
Ved resistent sykdom
|
|
Kaposis sarkom
|
Usikker
|
|
|
Brystkreft
|
Nei
|
|
|
Gliom
|
Nei
|
|
|
Prostata, melanom, kolorektalkreft, ovarial epitelial kreft, lungekreft (ikke-småcellet), ukjent etiologi mfl.
|
|
Under utprøvning
|
|
|
