Intensivbehandling av syke nyfødte, spesielt svært lavvektige barn, bedrer overlevelsen, men øker samtidig risikoen for overlevelse med cerebrale skader. Slike skader kan manifestere seg som cerebral parese, forårsaket av prenatale skader av fosterets hjerne, postnatale komplikasjoner til immaturitet eller hypoksisk-iskemiske insulter. Den logiske konsekvensen er økt forekomst av cerebral parese i populasjonen av lavvektige barn, eventuelt også i populasjonen totalt. Flere undersøkelser har vist at så er tilfellet (1 – 5). I vår populasjon (Vestfold fylke) av barn født i 20-årsperioden 1970 – 89 har det imidlertid vært et fall både i neonatal dødelighet og i prevalens av cerebral parese (6). I 1990-årene er det intensivmedisinske arbeidet for syke nyfødte i fylket blitt videreutviklet, med bl.a. etablering av et lokalt respiratorprogram (operativt fra 1989) (7). Dette har medført en betydelig reduksjon i transporter til regionsykehus av premature barn med alvorlig neonatalt åndenødssyndrom (8). Vi presenterer i denne artikkelen data fra en ny femårskohort (barn født 1990 – 94) i relasjon til denne desentraliserte modellen for intensiv nyfødtmedisin.
Materiale og metoder
Populasjon
Undersøkelsen er basert på komplette epidemiologiske data fra Vestfold fylke for barn født i 25-årsperioden 1970 – 94 med henblikk på fødselstall, neonatal dødelighet (første fire leveuker) og fordeling av fødselsvekt (data fra Medisinsk fødselsregister, Universitetet i Bergen). Ratene er basert på barn med fødselsvekt 500 g (n = 58 448). Barn med fødselsvekt< 500 g ble ekskludert pga. sannsynligheten for lav validitet av disse data (9).
Diagnosekriterier – metodikk
Cerebral parese ble definert som en affeksjon av motoriske funksjoner av en ikke-progredierende defekt/lesjon i den umodne hjerne i henhold til etablerte kriterier (10). Barn født 1970 – 94 med mor bosatt i Vestfold på fødselstidspunktet ble registrert fra flere kilder (sentralsykehusets barneavdeling og poliklinikk, fylkets habiliteringssenter og fylkets helsestasjoner). Fra 1985 ble risikotilfeller og barn med cerebral parese registrert prospektivt. Alle pasienter som utviklet cerebral parese, var kjent av den pediatriske spesialisthelsetjenesten, og data fra helsestasjonene tjente derfor mer til å verifisere at materialet var komplett enn til identifisering av nye pasienter. Materialet fanger dog ikke opp tilfeller av cerebral parese som eventuelt har manifestert seg etter utflytting fra fylket. Data for alle pasientene (journaler) ble gjennomgått av den ene av forfatterne (barnenevrolog) for definitiv diagnose og klassifisering av type cerebral parese. Han var personlig involvert i utredning og/eller oppfølging av de aller fleste pasientene (130/139; 95,5 %). Alle var vurdert ved fylkets barneavdeling eller habiliteringsenhet av spesialist i pediatri/barnenevrologi. Dette sikrer konsistente diagnostiske kriterier for hele materialet. Minst fire års oppfølgingstid ble krevd for den enkelte pasient før diagnosen cerebral parese definitivt ble stilt og klassifiseringen av type cerebral parese gjort, med unntak av tre barn som døde før de ble fire år (inkludert sikker cerbral parese). Barn med postneonatale årsaker til cerebral parese ble ikke inkludert.
Klassifisering av etiologi
Årsakene til cerebral parese ble klassifisert som prenatale, perinatale eller udifferensierte, i henhold til kriterier angitt av Hagberg og medarbeidere (11). Følgende kriterier var aktuelle for vårt materiale:
Prenatale årsaker
– Familiær form for cerebral parese
– Misdannelse i sentralnervesystemet
– Intrauterine infeksjoner
– Periventrikulær cerebral atrofi (barn født> 34 svangerskapsuke, svangerskap og fødsel normal)
Perinatale årsaker
– Intrakranial blødning/hjerneinfarkt oppstått perinatalt
– Hypoksisk-iskemisk encefalopati hos barn født> 34 svangerskapsuker
– Respiratorbehandling> 7 dager hos barn født £ 34 svangerskapsuker
– Sepsis/meningitt
– Lave apgarpoeng (<3₅min og/eller < 510 min )
– Sirkulatorisk sjokk med organsvikt
Nyfødte med cerebral blødning eller sirkulatorisk sjokk ble klassifisert til den perinatale gruppen, uavhengig av eventuelle samtidige prenatale tilstander. I øvrige tilfeller ble prenatale tilstander gitt fortrinn foran perinatale. Årsakene ble ansett som udifferensierte i de tilfeller der kriterier for en pre- eller perinatal årsak ikke forelå.
Statistiske beregninger
Sammenlikninger ble gjort mellom femårskohorter for prevalens av cerebral parese så vel som for fødselsvektsspesifikk cerebral parese-prevalens, neonatal dødelighet, forekomst av lav fødselsvekt og respiratorbehandling i nyfødtperioden. Forskjeller mellom de ulike kohortene ble vurdert ved hjelp av khikvadrattest. Beregninger for endring av prevalens av cerebral parese og neonatal dødelighet over den aktuelle 25-årsperioden ble gjort med utvidet Mantel-Haenszels khikvadrattest for lineær trend. En p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Cerebral parese forekom hos 139 barn, en prevalens på 2,4 per 1 000 levendefødte i den aktuelle 25-årsperioden. Tabell 1 angir noen basale data for materialet. Diagnosen var hos 109 (78,4 %) stilt før to års alder. Hos ni (6,5 %) ble diagnosen stilt etter fire års alder, fem av disse tilhørte kohorten født 1970 – 74. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i prevalens av cerebral parese mellom de fem femårskohortene – verken for lavvektige (500 – 2 499 g), normalvektige ( 2 500 g) eller for materialet totalt (p> 0,05) (fig 1, tab 2). I løpet av 25-årsperioden var det en trend for fallende prevalens av cerebral parese for normalvektige (p = 0,09) og for materialet totalt (p = 0,24), men ikke for lavvektige (p = 0,87). Prevalensen var 15,1 ganger så hyppig blant lavvektige som blant normalvektige (p< 0,0001).
Figur 1 Forekomst av cerebral parese i fem femårskohorter av levendefødte i Vestfold fylke 1970 – 94, blant barn med lav fødselsvekt (500 – 2 499 g) (mørk del av søylene) og normalvektige ( 2 500 g) (lys del av søylene)
Tabell 1 Hovedkarakteristika for 139 barn med cerebral parese født 1970 – 94 i Vestfold fylke
Gutter/piker
75/64
Fødselsvekt (g) (gjennomsnitt ± SD)
2 787 ± 993
500 – 2 499 g
55 (39,6 %)
Svangerskapsalder (uker) (gjennomsnitt ± SD)
37,1 ± 4,0
< 37 uker
47 (33,8 %)
Tvillinger/trillinger
12 (8,6 %)
Født ved keisersnitt
28 (20,1 %)
Apgarpoeng £ 5₅min
20 (14,4 %)
pH< 7,10
18 (12,9 %)
Respiratorbehandlet
24 (17,3 %)
Tabell 2 Cerebral parese hos barn med lav (500 – 2 499 g) og normal fødselsvekt ( 2 500 g) etter fødselsår, 1970 – 94, Vestfold fylke
Fødselsvekt 500 – 2 499 g
Fødselsvekt 2 500 g
Totalt
År
Levendefødte
Cerebral parese
Rate per 1 000
Levendefødte
Cerebral parese
Rate per 1 000
Levendefødte
Cerebral parese
Rate per 1 000
1970 – 74
551
14
25,4
12 615
23
1,8
13 166
37
2,8
1975 – 79
468
9
19,2
10 463
18
1,7
10 931
27
2,5
1980 – 84
390
6
15,4
9 944
17
1,7
10 334
23
2,2
1985 – 89
448
13
29,0
11 109
12
1,1
11 557
25
2,2
1990 – 94
565
13
23,0
11 895
14
1,2
12 460
27
2,2
Totalt
2 422
55
22,7
56 026
84
1,5
58 448
139
2,4
Den neonatale dødeligheten (tab 3) falt markert for både lav- og normalvektige og for materialet totalt i løpet av aktuelle 25-årsperiode (p< 0,0001 ved trendanalyse). For sist fødte kohort (1990 – 94) var dødeligheten bare 32,2 % av dødeligheten for kohorten født 1970 – 74 (p< 0,0001). For barn med lav fødselsvekt falt mortaliteten til 34,3 % og for normalvektige til 22,9 % av nivået i årene 1970 – 74 (p< 0,0001).
Tabell 3 Neonatal dødelighet etter fødselsår 1970 – 94 i Vestfold fylke hos barn med lav (500 – 2 499 g) og normal fødselsvekt ( 2 500 g)
Fødselsvekt 500 – 2 499 g
Fødselsvekt 2 500 g
Totalt
År
Levendefødte
Døde < 28 dager
Rate per 1 000
Levendefødte
Døde < 28 dager
Rate per 1 000
Levendefødte
Døde < 28 dager
Rate per 1 000
1970 – 74
551
71
128,9
12 615
44
3,5
13 166
115
8,7
1975 – 79
468
37
79,1¹
10 463
22
2,1¹
10 931
59
5,4¹
1980 – 84
390
24
61,5²
9 944
16
1,6²
10 334
40
3,9²
1985 – 89
448
34
75,9²
11 109
12
1,1²
11 557
46
4,0²
1990 – 94
565
25
44,21,2
11 895
10
0,8²
12 460
35
2,8²
Totalt
2 422
191
78,9
56 026
104
1,8
58 448
295
5,0
1 P< 0,05, statistisk signifikant forskjell fra foregående femårskohort
2 P< 0,05, statistisk signifikant forskjell fra femårskohorten 1970 – 74
Tabell 4 viser forekomsten av lav fødselsvekt blant levendefødte i de fem femårskohortene. Forekomsten var høyest for barn i sist fødte kohort, både for svært lavvektige (500 – 1 500 g) og for moderat lavvektige (1 500 – 2 499 g). For lavvektige totalt økte prevalensen av lav fødselsvekt med 16,8 % fra kohorten født 1985 – 89 til kohorten født 1990 – 94 (p< 0,05). Korrigert (direkte standardisering) for den økte forekomsten av lav fødselsvekt (med økt risiko for cerebral parese) er prevalensen av cerebral parese 10 % lavere i kohorten født 1990 – 94 enn for barn født 1985 – 89.
Tabell 4 Forekomst av meget lav (500 – 1 499 g) og moderat lav fødselsvekt (1 500 – 2 499 g) hos levendefødte etter fødselsår 1970 – 94, i Vestfold fylke
Fødselsvekt 500 – 1 499 g
Fødselsvekt 1 500 – 2 499 g
Totalt 500 – 2 499 g
År
Levendefødte totalt
Levendefødte
Rate per 1 000
Levendefødte
Rate per 1 000
Levendefødte
Rate per 1 000
1970 – 74
13 166
74
5,6
477
36,2
551
41,9
1975 – 79
10 931
63
5,8
405
37,1
468
42,8
1980 – 84
10 334
49
4,7
341
33,0
390
37,7¹
1985 – 89
11 557
87
7,5¹
361
31,2
448
38,8
1990 – 94
12 460
96
7,7²
469
37,7¹
565
45,3¹
Totalt
58 448
369
6,3
2 053
35,1
2 422
41,4
1 P< 0,05, statistisk signifikant forskjell fra foregående femårskohort
2 P< 0,05, statistisk signifikant forskjell fra femårskohorten 1970 – 74
I materialet hadde hadde 119 barn (85,6 %) spastiske former for cerebral parese (55 hemiplegi, 39 diplegi og 25 kvadriplegi), mens 20 (14,4 %) hadde andre former.
Årsakene til cerebral parese ble klassifisert som prenatale i 32 tilfeller (23 %), perinatale hos 62 (44,6 %) og udifferensierte hos 45 (32,4 %) (tab 5). Hos barn med cerebral parese og lav fødselsvekt var det signifikant høyere forekomst av perinatale årsaker enn hos normalvektige (p< 0,05). Hjerneblødninger var den dominerende årsak hos lavvektige, hypoksisk-iskemisk encefalopati hos normalvektige. I materialet gjennomgikk 49 pasienter (35,3 %) cerebral ultralyd i neonatalperioden, mens 75 (54 %) har gjennomgått computertomografi én eller flere ganger i løpet av observasjonsperioden.
Tabell 5 Årsaker til cerebral parese hos barn med lav (500 – 2 499 g) og normal fødselsvekt ( 2 500 g)
Fødselsvekt 500 – 2 499 g
Fødselsvekt 2 500 g
Totalt
Årsaker
Antall
(%)
Antall
(%)
Antall
(%)
Prenatale
9
(16,3)
23
(27,4)
32
(23,0)
Hereditær spastisk diplegi
0
2
Misdannelser i sentralnervesystemet
1
8
Intrauterine infeksjoner
4
1
Hydrops føtalis
2
0
Periventrikulær atrofi (normalt svangerskap og fødsel)
2
12
Perinatale
31
(56,4)¹
31
(36,9)
62
(44,6)
Intrakranial blødning/infarkt
10
4
Hypoksisk-iskemisk encefalopati (>34 svangerskapsuker)
2
25
Respiratorbehandling> 7 dager ( £ 34 svangerskapsuker)
7
0
Sepsis/meningitt
3
1
Lav apgarskåre (<3₅min , < 510 min ) og/eller sjokk/organsvikt
9
1
Udifferensierte
15
(27,3)
30
(35,7)
45
(32,4)
Totalt
55
(100)
84
(100)
139
(100)
Totalt ble 24 (17,3 %) av barna med cerebral parese respiratorbehandlet i nyfødtperioden. Ingen av barna født i første femårskohort (1970 – 75) ble respiratorbehandlet, mot 17 av 52 (32,7 %) født 1985 – 94 (p< 0,0001) (fig 2). Totalt ble 25 barn med cerebral parese (18 %) behandlet ved regionsykehus i nyfødtperioden etter transport in utero eller postnatalt. Transporter til regionsykehus av premature med alvorlig lungesvikt ble redusert fra 54 (0,3 %) av 16 615 levendefødte ved Sentralsykehuset i Vestfold i perioden 1982 – 89 til 11 (0,1 %) av 11 619 født i perioden 1990 – 94 (p< 0,0001). Kriteriene for intrauterin transport var uendret i hele denne perioden (truende prematur fødsel før 28. uke ved svangerskap med ett foster og før 30. uke ved svangerskap med flere fostre, samt fostre med behov for umiddelbar postnatal kirurgi).
Figur 2 Andelen barn med cerebral parese som ble respiratorbehandlet i nyfødtperioden i fem femårskohorter født i Vestfold fylke 1970 – 94 (mørk del av søylene)
Diskusjon
Forekomst av cerebral parese
I en rekke internasjonale studier er det funnet en prevalens av cerebral parese på vel to per 1 000 levendefødte (1 – 5, 12 – 14), vel forenlig med våre resultater for 25-årsperioden 1970 – 94 (2,4 per 1 000). Samtidig var det et betydelig fall i neonatal dødelighet gjennom hele perioden. I kohorten født 1990 – 94 var neonatal dødelighet bare en tredel av nivået 1970 – 74, til tross for at andel lavvektige barn var høyest i den sist fødte femårskohorten. Korrigeres det for den økte forekomsten av lavvektige barn født i perioden 1990 – 94, er raten av cerebral parese også lavest i denne perioden. Disse positive resultatene ble oppnådd under utviklingen av et lokalt intensivmedisinsk program for nyfødte (inklusive etablering av respiratorbehandling). Dette medførte bl.a. en betydelig reduksjon i transporter til regionsykehus av premature barn med alvorlig lungesvikt.
Våre resultater står i kontrast til de fleste andre undersøkelser, som har vist økende prevalens av cerebral parese relatert til bedret overlevelse av barn med lav fødselsvekt (1 – 5). Vårt materiale viste en trend i retning av lavere prevalens av cerebral parese for normalvektige og for materialet totalt. Andre studier har vist resultater overensstemmende med våre (14). Hagberg og medarbeideres viktige referansemateriale fra Sverige viser økende prevalens av cerebral parese for barn født 1971 – 86, deretter fallende prevalens for barn født 1987 – 94 (15). Stigningen i første periode skyldtes økning i cerebral parese blant prematurt fødte, mens fallet i siste periode var forårsaket av fallende prevalens blant barn født til termin.
Respiratorbehandling
Den økte bruk av intensivbehandling av syke nyfødte i vår populasjon falt sammen med en økende andel barn med cerebral parese behandlet med mekanisk ventilasjon i nyfødtperioden. I den første femårsperioden (1970 – 74) var respiratorbehandlingen i en begynnerfase i Norge. Blant barn født av kvinner bosatt i Vestfold var prevalensen av cerebral parese høyest i denne perioden. Ingen av disse pasientene ble respiratorbehandlet. I de siste tre kohortene (født 1980 – 84, 1985 – 89 og 1990 – 94) var forholdene motsatt (fig 2). Selv om det er uunngåelig at intensiv nyfødtmedisin redder barn med hjerneskader til overlevelse, er resultatene forenlig med en bedret neonatal overlevelse og forebygging av hjerneskader ved intensivbehandling med respirator.
Prenatale steroider og surfaktant
Andre viktige forklaringer til bedret neonatal overlevelse uten økt forekomst av cerebral parese kan være introduksjon av prenatale steroider ved truende prematur fødsel og behandling av alvorlig neonatalt åndenødssyndrom med surfaktant. Begge disse behandlingsprinsippene ble introdusert i slutten av 1980-årene. Metaanalyser viser at prenatale steroider reduserer risikoen både for alvorlig neonatalt åndenødssyndrom, cerebrale blødninger og neonatal død hos prematurt fødte (16). Surfaktant bedrer lungefunksjonen hos premature med alvorlig åndenødssyndrom og bedrer overlevelsen betydelig (17).
Etiologiske mekanismer
Årsakene til cerebral parese ble i nesten 50 % av tilfellene klassifisert som perinatale, i vel 20 % som prenatale og i vel 30 % som udifferensierte (tab 5). Blant premature barn dominerte perinatale årsaker, først og fremst hjerneblødninger. Hos normalvektige var det også hyppig perinatale årsaker til cerebral parese, oftest hypoksisk-iskemisk encefalopati. Funnene er relativt godt overensstemmende med resultatene av andre undersøkelser (1, 18), også ved at de fleste tilfellene var spastiske typer av cerebral parese (85 %) (12). Vårt materiale demonstrerer overvekt av prematurt fødte, lavvektige barn, flerlingfødsler, lave apgarpoeng, alvorlig acidose og behov for intensivbehandling hos barn med cerebral parese (tab 1), alt faktorer som direkte eller indirekte kan knyttes til økt risiko for cerebrale skader. På grunn av heterogeniteten i årsaksforholdene er det viktig å se separat på cerebral parese hos lavvektige og normalvektige barn når forekomsten av cerebral parese skal brukes som et mål på effekten av perinatalmedisinske helseprogrammer. Den relativt høye andel tilfeller med udifferensierte årsaker må sees på bakgrunn av manglende tilgang på bildediagnostiske metoder i første del av perioden (ultralyd, computertomografi først etablert i midten av 1980-årene). Cerebral bildediagnostikk i neonatalperioden gir mulighet for å diagnostisere pre- eller perinatale skader, og dermed redusere andelen udifferensierte tilfeller (1, 11, 15).
Perinatale årsaksfaktorer dominerer hos premature, enten fordi prematuritet i seg selv er en risikofaktor eller fordi felles årsaksfaktorer kan gi både cerebral parese og prematuritet. Hos premature er lesjoner i vulnerable periventrikulære områder i hjernen (blødninger, leukomalasi) viktige årsaker til cerebral parese (19), overensstemmende med vårt materiale (tab 5). Det samme gjelder skade av hjernens hvite substans som følge av infeksjoner (chorioamnionitt, sepsis, meningitt) (20, 21). Selv om forekomsten av nevrologisk sekvele er relativt høy blant barn med ekstremt lav fødselsvekt, blir resultatene stadig bedre (22, 23). Forebygging av lav fødselsvekt er – som våre resultater indikerer – en viktig strategi også for reduksjon av prevalensen av cerebral parese i befolkningen.
Økende alder hos mor og assistert befruktning har medført økende forekomst av flerlingsvangerskap. Slike svangerskap medfører økt risiko for prematur fødsel og dermed økt risiko for cerebral parese (jf. ovenfor). Tvilling-tvilling-transfusjonssyndromer gir risiko for cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser med permanente skader, skader som også kan oppstå hos gjenlevende tvilling der den andre dør in utero (24).
Hos barn født til termin er årsakene til cerebral parese ofte ukjente, og tidspunktet for skaden kan være vanskelig å tidfeste. Fødselsasfyksi som årsak til cerebral parese er kommet sterkt i søkelyset som uttrykk for mangelfull fødselshjelp. Selv om koblingen mellom asfyksi og hjerneskade er ansett som svak (25), tyder enkelte undersøkelser på at en så høy andel som 17 – 25 % av tilfellene av cerebral parese hos fullbårne kan ha en perinatal årsak (1, 26) (i vårt materiale hele 36,9 %, hvorav de fleste (80,6 %) hadde hypoksisk-iskemisk encefalopati). Engelske undersøkelser har vist at det i en vesentlig del av slike tilfeller har vært gitt suboptimal medisinsk behandling intra partum (26). Nyere undersøkelser tyder imidlertid på nedgang i forekomsten av moderat og alvorlig hypoksisk-iskemisk encefalopati hos barn født til termin, med redusert mortalitet og redusert forekomst av cerebral parese hos de overlevende (27). Den synkende raten hos normalvektige i vårt og andre materialer (14, 15) er sammenfallende med disse funnene, og kan være en indikator på bedre fosterovervåking og raskere obstetrisk intervensjon.
Generelt er oppdelingen i prenatale og perinatale årsaksfaktorer en forenklet forklaringsmodell for cerebral parese-etiologi. Ofte vil det dreie seg om en sekvens av faktorer, hvor f.eks. prenatale risikofaktorer disponerer for et patologisk fødselsforløp og asfyksi. Det kan i slike tilfeller være vanskelig å si med sikkerhet hva som er den egentlige årsak til barnets skade. Kombinasjonen av asfyksitegn hos fosteret, lave apgarpoeng, grav acidose og utvikling av encefalopati de nærmeste dagene etter fødselen sannsynliggjør at skaden er oppstått i fødselsforløpet (28).
Cerebral parese – et samlebegrep
Den klassiske forståelsen av cerebral parese som forårsaket av en asfyktisk eller traumatisk hjerneskade oppstått under fødselen har de senere årene veket plassen for forståelsen av cerebral parese som et samlebegrep for et klinisk syndrom forårsaket av en rekke ulike mekanismer. Disse kan medføre både pre-, peri- eller postnatal cerebral skade, sykdom eller utviklingsforstyrrelser av ulike typer. I tillegg til de klassiske skademekanismene (cerebrale blødninger, hypoksisk-iskemiske insulter, infeksjoner) settes i dag søkelyset på så ulike forhold som prenatale toksiske faktorer (29), maternell jodmangel (30) og forstyrrelse i thyreoideastoffskiftet (31) så vel som lavgradige infeksjoner i fosterhinnene med et ”føtalt betennelsessyndrom” til følge (32, 33) og neonatal steroidbehandling (34).
Konklusjon
Våre resultatene indikerer at et desentralisert nyfødtintensivmedisinsk program kan utvikles, med et betydelig fall i neonatal dødelighet som gevinst uten samtidig økning i prevalensen av cerebral parese.
