Kardialt troponin T i blodet regnes i dag som en nærmest 100 % spesifikk markør på myokardskade (1, 2). Troponin T viser også en meget høy diagnostisk sensitivitet. Man har beregnet at en akutt skade av bare 1 g myokard er tilstrekkelig til å gi målbar økning i blodet (3). Bestemmelsene av troponin T så vel som kardialt troponin I, som viser tilsvarende diagnostiske egenskaper, har radikalt endret den klinisk-biokjemiske infarktdiagnostikk.
Erfaringene med troponinene har ført til at en ekspertgruppe av europeiske og amerikanske kardiologer, med assistanse fra andre medisinske spesialistgrupper, nylig har foreslått å endre kriteriene for diagnosen akutt hjerteinfarkt (3). I forslaget inngår en økning av hjertemarkører i blodet, spesielt de kardiale troponinene T og I, som en forutsetning for å stille diagnosen akutt hjerteinfarkt. Videre er det foreslått at beslutningsgrensene for påvisning av en slik økning for troponinenes vedkommende bør senkes i forhold til det som har vært vanlig å anvende til nå. F.eks. vil grensene for troponin T for påvisning av hjerteinfarkt etter denne anbefaling kunne bli senket til 0,03 – 0,05 µg/l (4, 5), mens det til nå ved Ullevål sykehus har vært vanlig å bruke ca. 0,20 µg/l (6). Skulle en slik lav beslutningsgrense bli gjort gjeldende, ville den registrerte insidensen av små infarkter øke betydelig.
Det er viktig å være oppmerksom på at selv om de kardiale troponiner er absolutt hjertespesifikke, er de ikke spesifikke markører på akutt koronarsykdom. Flere andre hjertesykdommer er vist å kunne gi unormal økning av troponiner i blodet (7). Forekomsten av troponinøkninger som ikke skyldes akutt koronarsykdom, må derfor forventes å øke betraktelig når beslutningsgrensen senkes, fordi disse tilstandene kanskje særlig gir lette troponin T-økninger.
Ved Ullevål sykehus, der troponin T i tre år har inngått i den ordinære klinisk-biokjemiske infarktstatus på døgnbasis, har vi derfor vært interessert i å undersøke hvilke hoved- eller bidiagnoser som pasienter med økt troponin T-nivå er gitt i den ordinære sykehusrutine. Dermed skulle vi også få et inntrykk av omfanget av de troponin T-økninger som ikke er blitt oppfattet å være betinget i akutt koronarsykdom.
Materiale og metode
Alle pasienter innlagt i Ullevål sykehus i tiden 1.1. – 1.10. 2000 som i diagnostisk hensikt hadde fått målt troponin T-nivået i blodet, ble inkludert. Ut fra sykehusets database for klinisk-biokjemiske resultater hentet vi den maksimale troponin T-verdi som var registrert på hver pasient, og fra pasientdatabasen hentet vi ut hoveddiagnosen og bidiagnosene (opptil 15 forskjellige). Dersom troponin T-nivået bare var målt i e…n prøve, ble denne verdien brukt. Da pasientene ofte hadde ligget ved flere avdelinger under samme sykehusopphold, la vi vekt på å finne de diagnoser som den avdeling som hadde mottatt svaret på den maksimale troponin T-verdi, hadde stilt. Det ble ikke i etterhånd gjort noen revisjon av de diagnoser som rutinemessig var blitt satt av avdelingen. Pasientene ble fordelt etter troponin T-nivået i fire grupper, som vist i tabell 1.
Tabell 1 Pasientene delt inn etter nivået for den enkelte pasients maksimale troponin T-verdi
Intervaller ( µg/l)
Antall pasienter
< 0,03
2 319
0,03 – 0,09
454
0,10 – 0,19
154
0,20
534
Totalt
3 461
Troponin T-nivået ble bestemt i serum fra sentrifugerte blodprøver uten tilsetning i løpet av en halv til en time etter prøvetaking. Noen få ganger kan heparinplasma i stedet for serum ha blitt analysert. Dette har senere vist seg å kunne gi lavere verdier enn dem man finner i serum (8). Troponin T ble analysert med immunokjemisk metodikk og elektrokjemoluminiscens-teknikk i en Elecsys-2010 analysemaskin. Både reagenser og utstyr var levert fra Roche Diagnostics Norge. Bestemmelsene ble foretatt fortløpende i laboratoriets ordinære 24-timers virksomhet (6). Analytisk reproduserbaritet mellom-serie/mellom-dag lå med en variasjonskoeffisient på 4 – 6% ved et troponin T-nivå på 0,10 – 0,20 µg/l.
I den rutinemessige diagnostikk inntil 2001 ble resultater større eller lik 0,10 µg/l betraktet som patologiske, men som beslutningsgrense for diagnosen akutt infarkt ble 0,20 µg/l gjennomgående brukt som rettesnor (6). Disse beslutningsgrenser ble ikke oppfattet som absolutte, idet kliniske symptomer, EKG og resultatene av andre hjertemarkører som CK-MBmasse også ble tatt i betraktning ved diagnosesettingen.
Databehandling
Som søke-, sorterings- og utvelgelsesverktøy både i sykehusets klinisk-kjemiske database og i pasientdatabasen ble SAS programvare (SAS Institute Inc, USA) anvendt. Egne søkeprogrammer ble laget ut fra definerte søkekriterier. Den nye pasientdatabasen som ble bygd opp basert på disse kriterier, bestod av pasientidentitet, prøveidentitet, resultat av den maksimale troponin T-verdien (sammen med eventuelle resultater av CK, CK-MB, og myoglobin fra samme prøve) samt pasientenes hoved- og bidiagnoser kodifisert etter ICD-10-systemet sammen med identiteten til de avdelinger som satte diagnosene.
Innen hver av de fire grupper av pasienter (tab 1) ble antall pasienter med samme diagnose (ICD-10-kode) telt opp etter følgende prioriterte rekkefølge:
– Spesifiserte hjertediagnoser som er kjent, eller må kunne forventes, å gi økning av troponinnivået i blodet. Hyppigste diagnoser var akutt koronarsykdom, akutt hjertesvikt og atrieflimmer. Andre slike diagnoser var f.eks. andre hjertearytmier, myokarditt, perikarditt, endokarditt samt hjerteopererte og PTCA-behandlede pasienter. Pasienter med disse diagnosene utgjorde et lite antall, de er i figurene 1 og 2 samlet under betegnelsen «andre spesifiserte hjertesykdommer».
– Summen av andre hjertediagnoser (uspesifisert) der man ikke ville forvente at akutt myokardskade skulle foreligge (diverse kroniske hjertesykdommer).
– Summen av andre ikke-hjerterelaterte diagnoser. Det ble også foretatt opptelling av utvalgte diagnoser i denne gruppen.
Bare én diagnose ble registrert per pasient. Det betydde at når en diagnosekode ble funnet blant den enkelte pasients hoveddiagnose eller bidiagnoser, ble pasienten fjernet fra databasen. Dermed virket prioritetsrekkefølgen inn på det antall som ble funnet innen hver diagnosegruppe, fordi diagnoser som ble prioritert lavere også kunne finnes hos de pasienter som ble fjernet fra databasen. Den anvendte prioritetsrekkefølge er gitt i figur 1, der man vil se at akutt hjerteinfarkt er topprioritert. Det vil si at ingen av disse skulle være oversett.
Figur 1 Fordelingen av aktuelle diagnoser innen fire pasientgrupper med ulike nivåer av maksimal troponin T (cTnT) . Bare én diagnose er valgt per pasient etter den angitte prioritetsrekkefølge lest fra venstre mot høyre. n = antall pasienter i hver gruppe
Resultater
Maksimalverdiene for troponin T når flere prøver i serie ble bestemt, eller verdiene på enkeltprøver, var under 0,03 µg/l hos 67 % av de 3 461 pasienter der troponin T var rekvirert (tab 1). 15 % av verdiene lå over den anvendte beslutningsgrense for akutt hjerteinfarkt på 0,20 µg/l.
I gruppen pasienter med laveste troponin T-verdier (n = 2 319), var 61 % av prøvene rekvirert fra ikke-medisinske avdelinger, mens 93 % av diagnosene var satt av de medisinske avdelinger. I gruppen pasienter med troponin T-nivå 0,03 µg/l (n = 1 142) skjedde både rekvireringen og diagnosesettingen fra de medisinske avdelinger i over 90 % av tilfellene, og 49 % av diagnosene var satt av Hjertemedisinsk avdeling.
Figur 1 viser hvorledes utskrivningsdiagnosene prosentvis fordelte seg på pasientgruppene innen de fire troponin T-intervallene. 51 % av pasientene i gruppen med troponin T 0,20 hadde fått diagnosen hjerteinfarkt (median troponin T-verdi 2,37; 95 % percentilintervall 0,23 – 9,50) og 9,2 % diagnosen ustabil angina (median troponin T-verdi 0,40; 95 % percentilintervall 0,22 – 5,20). Av de øvrige pasientene i denne gruppen hadde 8,8 % fått diagnosen uspesifisert angina pectoris/aterosklerotisk hjertesykdom (median troponin T-verdi 0,51; 95 % percentilintervall 0,20 – 7,70) mens 6,9 % hadde fått diagnosen hjertesvikt eller atrieflimmer (median troponin T-verdi 0,39; 95 % percentilintervall 0,27 – 1,02). 10 % av pasientene med troponin T 0,20 hadde ikke fått hjerterelaterte diagnoser i det hele tatt.
I gruppene med troponin T-verdier 0,03 – 0,09 og 0,10 – 0,19 utgjorde pasientene med hjertesvikt og atrieflimmer relativt store fraksjoner, henholdsvis 16,5/19,5 % og 13/7 %.
I gruppen av pasienter med troponin T-verdier under 0,03 µg/l hadde 27 pasienter diagnosen akutt hjerteinfarkt. Ved retrospektiv gjennomgang av deres journaler fant man at de fleste hadde flere dager gammelt infarkt og var henvist fra andre sykehus for koronarangiografisk utredning.
Figur 2 viser hvorledes de enkelte diagnosegrupper prosentvis fordelte seg på hver av de fire troponin T-nivåer. I hjertesviktgruppen og atrieflimmer/-fluttergruppene var forekomsten størst i de to nederste nivåer. 15 % av hjertesviktpasientene og 7 % av atrieflimmer/-flutterpasientene hadde troponin T-verdier over 0,20 µg/l. Det var liten forskjell i troponin T-profilen mellom pasientgruppene med ustabil angina og uspesifisert angina/aterosklerotisk hjertesykdom. Pasienter med diagnosen prekordialsmerter/brystsmerter var den diagnosegruppen som hadde lavest fraksjon med troponin T over 0,03.
Figur 2 Fordelingen av pasienter med ulike diagnoser etter deres maksimale troponin T-verdi (cTnT). Bare én diagnose er selektert per pasient etter en prioritetsrekkefølge 1 – 9. n = antall pasienter i hver gruppe
Figur 3 viser hvorledes de enkelte diagnoser prosentvis fordelte seg innen hver av de fire troponin T-nivåer hos de 1 471 pasienter i hovedgruppene «andre hjertesykdommer» og «ikke hjertesykdommer» (fig 2). Relativt mange pasienter med nyresvikt og sepsis hadde troponin T-verdier over 0,03, men dette gjaldt også mange lungesyke, pasienter med lungeemboli, forskjellige former for respirasjonsvikt, pneumoni og akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom.
Tabell 2 viser at antall infarktdiagnoser vil avhenge av nivået for den beslutningsgrense som anvendes. Dersom konsensusdokomentets kriterier var blitt fulgt (3), det vil si at også pasienter med økt troponin T-verdier og diagnosene ustabil angina (ICD-10 I20.0), uspesifiert angina pectoris (I20.1 – 9) og aterosklerose (I25.1,9) hadde fått infarktdiagnosen, ville antall pasienter med hjerteinfarkt ha økt med 17 %, 33 % eller 61 % avhengig av om beslutningsgrense for troponin T var 0,20; 0,10 eller 0,03 µg/l (tab 2). Antakelig hadde også noen av pasientene med hjertesvikt eller atrieflimmer og økte troponin T-verdier hjerteinfarkt (tab 2). Disse kommer i så fall i tillegg.
Tabell 2 Utskrivningsdiagnosene fordelt etter tre ulike beslutningsgrenser (fire intervaller) for troponin T
Diagnose
< 0,03 µg/l
0,03 µg/l
0,10 µg/l
0,20 µg/l
Sum
Hjerteinfarkt
22
291
284
271
313
Ustabil angina pectoris
86
100
71
49
186
Uspesifisert angina pectoris + aterosklerose
199
112
62
47
311
Hjertesvikt
112
142
67
37
254
Atrieflimmer/-flutter
170
89
30
19
259
Andre hjertesykdommer
256
115
61
48
371
Ikke hjertesykdommer
1 474
293
113
63
1 767
Diskusjon
I de europeiske og amerikanske kardiologers konsensusforslag til kriterier for diagnosen akutt hjerteinfarkt er troponin T- og I-nivået gitt en helt avgjørende rolle (3). Dette er gjort ut fra den unike diagnostiske spesifisitet og sensitivitet som disse markører viser. Dersom troponin T-nivået skal vise en betydelig økt sensitivitet, forutsetter det imidlertid at beslutningsgrensen senkes i forhold til det som har vært vanlig å anvende frem til nå. Nyere undersøkelser taler for at det er riktig og ønskelig. Man har f.eks. i FRISC-undersøkelsen kunnet vise at pasienter med ustabil angina som har troponin T-nivå> 0,06 hadde dårligere treårsprognose enn dem med troponin T< 0,06 (9). Nylig har den samme gruppe fra FRISC II-studien kunnet vise tilsvarende for ettårsprognosen dersom grensen for troponin T senkes til 0,03 eller 0,01 (4).
Man må kunne gå ut fra at troponin T, som har inngått i sykehusets faste klinisk-biokjemiske infarktregime i tre år, ble mest konsekvent analysert hos pasienter som var mistenkt for akutt koronarsykdom. Dette sammenholdt med at disse diagnoser ble topprioritert ved vår seleksjon av pasienter fra databasen, gjør det sannsynlig at det er hos disse pasienter at denne studien best avspeiler sykehusets diagnostiske rutiner. Det skulle tale for diagnostisk kvalitet at 94 % av diagnosene hos pasientene med troponin T 0,03 var satt av de indremedisinske avdelinger, og halvparten av dem igjen av kardiologisk avdeling. Ut fra dette var det derfor overraskende at 26 % av pasientene med ustabil angina hadde en troponin T-verdi 0,20, og at 15 % av pasientene med uspesifisert angina eller aterosklerose viste det samme. Senkes beslutningsgrensen til 0,03, ville disse tall ha økt til henholdsvis 54 % og 36 %. Det synes oss åpenbart at vi ved Ullevål sykehus i 2000 må ha underestimert den diagnostiske betydning av troponin T kraftig, ikke minst sett i forhold til hvor stor diagnostisk styrke som det nå internasjonalt tillegges denne hjertemarkøren.
Dersom de nye diagnostiske kriterier for akutt hjerteinfarkt skulle ha vært anvendt på det foreliggende pasientmaterialet, ville antall pasienter med hjerteinfarkt ha økt betydelig, og markert økende avhengig av hvor lavt den diagnostiske beslutningsgrense for troponin T hadde vært satt. De nye kriteriene stiller imidlertid krav til at det i tillegg til en troponinøkning skal være EKG-tegn eller kliniske symptomer på iskemi for å stille diagnosen akutt hjerteinfarkt. Det settes videre krav til at troponinnivået skal vise «typisk økning og fall». Problemet med det siste er at dette forekommer ved mange tilstander som gir akutt myokardskade.
Når det gjelder ikke-koronart betingede hjertesykdommer med myokardskade, fant vi som ventet at manifest hjertesvikt og akutt atrieflimmer ofte gav forhøyede troponin T-nivåer. Begge tilstander kan være ledsaget av takykardi og hypoksi som kan lede til mer eller mindre myokardiskemi. Også ved andre hjertesykdommer ble det vist troponinøkning i blodet. Oftest var økningen i disse tilfeller moderat, slik at en senking av beslutningsgrensen vil øke antallet positive troponin T-verdier fra disse grupper forholdsvis mye.
Et betydelig antall pasienter uten hjertediagnose verken som hoved- eller bidiagnose, viste troponinøkning. Dette er velkjent ved nyresvikt (10, 11), og sepsis (12). Det er overbevisende holdepunkter for at økningen kommer fra hjertet, i hvert fall ved nyresvikt (13). Når det gjelder troponinøkning ved lungesykdommer, har det tidligere vært lite omtalt i litteraturen (14), bortsett fra et par studier som viste nivåøkning av troponin I (15) og T (16) ved lungeemboli. Begge artikler setter dette i sammenheng med dysfunksjon av høyre ventrikkel. Vi fant at en firedel av pasientene med lungesvikt hadde maksimal troponin T-verdi 0,20, mens økningen ved pneumoni og kronisk obstruktiv lungesykdom for det meste lå i området 0,03 – 0,09. Om dette er forårsaket av den ledsagende hypoksi eller det skyldes en form for ventrikkeldysfunksjon, gir denne studien ingen pekepinn om.
Det må understrekes at resultatene presentert i figur 3 bare viser at økte verdier hos disse pasientgrupper kan forekomme. Det gir ikke noe sant bilde av den prosentvise fordeling av disse pasienter innen troponin T-nivåene blant annet fordi troponin T bare er blitt undersøkt hos noen få av pasientene med disse diagnosene. Det samme gjelder for alle diagnosegrupper unntatt koronarsykdommene.
Figur 3 Fordelingen av pasienter med ulike ikke-kardiale diagnoser etter deres maksimale troponin T-verdi (cTnT). Pasientmaterialet utgjøres av dem uten hjertediagnoser (n = 1 236) og av dem som hadde hjertediagnose som ikke forventes å gi akutt myokardskade (n = 235). Bare én diagnose er selektert per pasient etter en prioritetsrekkefølge 1 – 8. n = antall pasienter i hver gruppe
