Tuberkulose hos HIV-smittede i Norge

Samvariasjon mellom HIV og tuberkulose

Ved smitte av tuberkulose har det cellulære immunforsvar avgjørende betydning for om sykdom oppstår eller ikke. HIV-infeksjonen nedsetter det cellulære immunforsvar og øker derfor sannsynligheten for tuberkuløs sykdom etter tuberkulosesmitte, både ved aktivering av latent infeksjon og ved økt risiko for sykdom etter nysmitte (3, 9). Mens de fleste andre alvorlige HIV-relaterte sykdommer opptrer ved en betydelig reduksjon av immunforsvaret (antall CD4-lymfocytter under 0,2  ×  10⁹/l), opptrer tuberkuløs sykdom ofte på et relativt tidlig tidspunkt under utvikling av immunsvikt (antall CD4-lymfocytter ofte 0,15 – 0,35  ×  10⁹/l) (9).

Tuberkuløs sykdom aktiverer immunkompetente celler, noe som fører til økt HIV-replikasjon. Kliniske data viser økt viremi ved samtidig aktiv tuberkulose (10). Det er sannsynlig at dette vil forkorte tiden til alvorlig immunsvikt for den HIV-smittede (9).

I motsetning til de fleste andre opportunistiske infeksjoner som kan ramme HIV-smittede, utgjør tuberkulose en alvorlig smittetrussel for den øvrige befolkning.

Behandling av tuberkulose hos HIV-smittede

Valg av behandlingsstrategi vil avhenge av flere forhold:

Hovedprinsippet er at tuberkulosebehandlingen har prioritet fremfor HIV-terapien. Alle skal derfor ha antituberkuløs behandling. Spørsmålet er hvem som i tillegg skal ha antiviral behandling.

Aktiv tuberkulose endrer ikke indikasjonene for HIV-behandling. Samtidig terapi av de to infeksjonene krever imidlertid et stort antall forskjellige medikamenter. Dette utgjør en stor tablettmengde, med fare for interaksjoner, bivirkninger og nedsatt pasientetterlevelse. En måte å gjøre tuberkulosebehandlingen enklere på er å stanse HIV-terapien midlertidig. De siste årene er man blitt klar over at midlertidig stans i antiviral terapi ikke nødvendigvis er terapeutisk uheldig (11). Effekten av behandlingsavbrudd på lengre sikt er imidlertid usikker. Seponering må derfor kun foretas når pasientens immunitetsnivå tillater et fall i CD4-celler og under nøye overvåking av CD4-nivået. Aktiv tuberkulose gir i seg selv økt HIV-RNA og fallende CD4-tall. CD4-tallet bør tillegges størst vekt i vurderingen av om man skal starte eller midlertidig seponere antiviral terapi eller ikke. En god praktisk tilnærming vil være å avvente oppstart eller midlertidig seponere antiviral behandling i den første og mest medikamentintense delen av tuberkulosebehandlingen, som varer et par måneder ved fullt følsomme mikrober.

Ved samtidig antiviral terapi styrkes den cellulære immuniteten mot tuberkulose. I forbindelse med start av tuberkulosebehandlingen er det hos HIV-smittede sammenliknet med immunfriske betydelig økt risiko for paradoksale reaksjoner, som feber, glandelsvulst og økte lungeinfiltrater (12).

Interaksjoner mellom antivirale midler og tuberkulostatika

Proteasehemmere har uttalt metabolisme og brytes ned via cytokrom P-450-systemet, men er samtidig hemmere av det samme enzymsystem, spesielt isoenzym CYP3A (13). Dette fører til en rekke interaksjoner med andre legemidler. Ritonavir gir sterkest hemming, dernest nelfinavir, indinavir og amprenavir. Svakest hemming gir saquinavir (14).

Rifampicin brytes ned via cytokrom P-450. Ved samtidig behandling med proteasehemmer vil konsentrasjonen av rifampicin bli høy, og toksiske virkninger vil kunne opptre. Rifampicin er samtidig en sterk induktor av cytokrom P-450-systemet. Dette fører til sterkt økt nedbrytning av alle proteasehemmere. Rifabutin, som har minst like god effekt som rifampicin mot tuberkulose (15, 16), er også induktor av cytokrom P-450-systemet, men i langt mindre grad enn rifampicin. Midlet har derfor stor interesse som erstatning for rifampicin ved samtidig antiviral terapi med proteasehemmere.

Skal man gi rifabutin og proteasehemmer samtidig, må man gi de proteasehemmere som har minst effekt på cytokrom P-450, som nelfinavir og indinavir, men dosen av disse må økes 20 – 25 % for å kompensere for økt nedbrytning. Dosen av rifabutin reduseres til 150 mg  ⋅  1 på grunn av nedsatt metabolisme. Saquinavir er kommet i ny formulering (soft gel), og vil teoretisk kunne være et gunstig valg.

Nukleosidanalogene har ingen klinisk betydningsfulle interaksjoner med tuberkulostatika.

Da mulige interaksjoner mellom ikke-nukleosidanaloger og tuberkulosemedikamenter er lite kartlagt, vil vi prinsipielt fraråde samtidig bruk av slike midler.

Isoniazid, pyrazinamid, etambutol og streptomycin har sannsynligvis ikke klinisk signifikante interaksjoner med noen av gruppene av antivirale midler.

Ved resistent tuberkulose må man anvende annenhånds tuberkulostatika, som aminoglykosider (amikacin, kanamycin, capreomycin). Ingen av disse vil gi klinisk viktige interaksjoner med antivirale midler. Ut fra teoretiske betraktninger skulle det heller ikke være klinisk viktige interaksjoner mellom ethionamid og kinoloner og antivirale midler.

Behandling av tuberkuløs sykdom

Når det gjelder valg av antituberkuløst regime og behandlingstidens lengde, har man etter hvert gode kliniske data om HIV-smittede med lungetuberkulose. Sammenliknende studier viser at det er tilstrekkelig med samme behandlingstid og dosering ved lungetuberkulose hos HIV-smittede som hos andre (17). Det er derfor godt belegg for å bruke standardregimer på seks måneder når det er full følsomhet for de anvendte midler. Slike studier med pasienter uten samtidig antiviral behandling er i hovedsak gjort med standardregimet utarbeidet av Verdens helseorganisasjon (18), og det består av isoniazid, rifampicin, pyrazinamid og etambutol i to måneder, deretter rifampicin og isoniazid i ytterligere fire måneder. 25 pasienter ble vellykket behandlet for tuberkulose med rifabutin og samtidig antiviral trippelterapi med enten indinavir eller nelfinavir (19).

På grunn av manglende større kliniske undersøkelser er behandlingsanbefalingene i stor grad basert på teoretiske overveielser og farmakokinetiske data. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gav ut retningslinjer høsten 1998 (14), og disse danner grunnlaget for andre anbefalinger (20, 21).

Ved behandling av tuberkulose har man flere dokumenterte regimer å velge mellom (tab 1) Et rifampicinbasert regime eller et streptomycinbasert regime vil være de mest aktuelle. Av disse to har det første dokumentert effekt med seks måneders behandling ved lungetuberkulose, mens det andre må gis i ni måneder (14). På grunn av bivirkninger kan det være vanskelig å gjennomføre en så langvarig behandling med streptomycin. Andre ulemper med streptomycin er parenteral administrasjon. Resistens mot streptomycin er særlig vanlig i de deler av verden hvor dobbeltinfeksjon med HIV og tuberkulose er utbredt. Selv om streptomycinregimet lettere vil kunne kombineres med antiviral behandling, vil vi derfor sette dette regimet som et annetvalg. Man har imidlertid muligheten til i fortsettelsesfasen å gi kombinasjonen isoniazid og etambutol i seks måneder, enten initialregimet har vært rifamycinbasert eller streptomycinbasert. Dette vil lett kunne kombineres med hvilket som helst antiviralt regime.

Av antivirale regimer er et trippelregime med proteasehemmer et klart førstevalg og et trippelnukleosidregime annetvalg.

En del pasienter vil få behandling med to proteasehemmere, hvorav den ene er ritonavir. En slik kombinasjon med saquinavir vil teoretisk være tiltalende, fordi av proteasehemmerne har saquinavir minst innflytelse på omsetningen av rifamyciner. Ritonavir og rifampicin har motsatt virkning på cytokrom P-450-systemet, og netto resultat av denne kombinasjonen vil bli minimal påvirkning av omsetningen av saquinavir. Det er publisert data fra to pasienter hvor kombinasjonen rifampicin, saquinavir og ritonavir ble gitt med optimale serumkonsentrasjoner både for rifampicin og saquinavir (22). I oppdaterte anbefalinger fra Centers for Disease Control and Prevention er denne kombinasjonen angitt som en mulighet (23).

Valg av behandlingsregimer

Valg av antituberkuløst regime (tab 1) avhenger av hvorvidt pasienten får samtidig antiviral behandling eller ikke.

Resistent tuberkulose og HIV

Behandling av samtidig tuberkulose og HIV er vanskelig og forverres ytterligere ved resistent tuberkulose. Ved multiresistent tuberkulose, altså tuberkulose hvor bakteriene minst er resistente for både rifampicin/rifabutin og isoniazid, må man gi behandling i minimum 21 måneder, ofte lenger (25). For nærmere detaljer angående behandling av multiresistent tuberkulose vises til Crofton og medarbeidere (25).

Det er ingen sikre kliniske interaksjoner mellom de angitte annenhånds tuberkulostatika og antivirale midler. Når resistensbestemmelsen foreligger, er dette et bilde av situasjonen to måneder tidligere. Man må derfor vurdere om den daværende resistens kan ha ført til at pasienten har utviklet ytterligere resistens mot midler som er brukt. Dette vil for eksempel være sannsynlig hvis pasienten kun har fått ett middel det er full følsomhet for. Ved mistanke om eller påvist resistent tuberkulose må man øke både behandlingstidens lengde og antall medikamenter. Genet som gir resistens mot rifampicin kan påvises med PCR-teknikk, og indikerer oftest multiresistent tuberkulose.

Behandlingen må individualiseres. Verdens helseorganisasjon anbefaler at man ikke avslutter initialfasen før direkte mikroskopi og dyrking er negativ, dog minimum to til tre måneder (25). Behandlingen må vare i minst fire måneder etter første negative dyrkingssvar.

Det finnes ingen autoritative retningslinjer for valg av antiviral behandling ved kombinasjonsbehandling av HIV og tuberkulose ved resistent tuberkulose, fordi det ikke er foretatt kliniske undersøkelser av dette. Resistens mot isoniazid og/eller streptomycin er hyppigst forekommende, og anbefalt antituberkuløs behandling er da som anført i tabell 3, som viser anbefalingene fra Verdens helseorganisasjon i 1997 (25). Dosering av sjeldent brukte tuberkulostatika er vist i tabell 4. Den antivirale terapi må relateres til tuberkulosebehandlingen som tidligere angitt.

Behandling av latent infeksjon

Ved tuberkuløs smitte antar man at det oppstår en latent infeksjon, og at den smittede for resten av livet i prinsippet er i fare for å utvikle tuberkuløs sykdom, med mindre vedkommende ved terapi får eradikert sin infeksjon. Det er godt dokumentert med molekylære epidemiologiske metoder at de fleste blir syke i løpet av de to første årene etter smitte (26). Imidlertid er risikoen for aktivering av den latente infeksjonen med sykdomsutvikling prinsipielt til stede resten av livet. En norsk undersøkelse med fingerprinttesting av bakteriene har vist at 20 % av tuberkulosetilfellene blant innvandrere skyldes nysmitte (27).

Behandling av latent infeksjon hos pasienter med HIV-infeksjon reduserer insidensen av tuberkulose hos dem med positiv reaksjon på tuberkulin (3, 28 – 31), men ikke hos dem med negativ reaksjon som kommer fra områder med høy insidens av tuberkulose (32, 33).

Blant norskfødte HIV-smittede pasienter har tuberkulose tallmessig vært et lite problem. En økende andel av HIV-smittede i Norge er imidlertid innvandrere fra land med høy prevalens av tuberkuløs infeksjon (5), og en stor andel av disse, kanskje nær halvparten (2), kan ha latent tuberkuløs infeksjon. Mange vil være BCG-vaksinert, men det finnes ingen gode data om BCG-vaksinasjonens beskyttelse hos HIV-smittede. I de omtalte intervensjonsstudier har man ikke tatt hensyn til BCG-vaksinasjon, til tross for at mange av pasientene må være vaksinert. Vi finner det derfor riktig å se bort fra vaksinasjonsforhold når man vurderer tiltak i forbindelse med tuberkulose hos den enkelte HIV-smittede pasient.

Vi foreslår at alle HIV-smittede som har hatt lengre opphold i land med høy prevalens av tuberkulose, tuberkulintestes. Ifølge dagens retningslinjer (7) skal profylaktisk behandling vurderes etter at den HIV-smittede er utredet med tuberkulinprøving og røntgen thorax. Mange HIV-smittede vil ved eventuell lungetuberkulose ha svært utypiske funn ved røntgen thorax.

Ved positiv tuberkulinreaksjon bør det, etter utelukkelse av aktiv tuberkulose, anbefales preventiv terapi. Hvor kraftig reaksjonen på tuberkulin skal være for å ansees som positiv, er usikkert (14). Det er vanlig å kreve mindre kraftig reaksjon hos HIV-smittede enn hos andre for å klassifisere en test som positiv, på grunn av nedsatt cellulær immunrespons. Vi anbefaler å oppfatte en pirquetreaksjon 4 mm som positiv, uavhengig av tidligere testresultat.

Manglende tuberkulinreaktivitet kan skyldes immunsvikt med anergi og betyr derfor nødvendigvis ikke at den HIV-smittede ikke har en latent tuberkuloseinfeksjon. Av HIV-smittede med CD4-celler under 0,2  ×  10⁹/l vil ca. 80 % være Mantoux-negative (34). Vi anbefaler ikke preventiv terapi i denne gruppen, bortsett fra der den anerge har vært i nærkontakt over tid med en person med smitteførende tuberkulose. En HIV-infeksjon som har ført til anergi vil oftest være behandlingstrengende, og vi foreslår derfor at man når CD4-tallet er steget, utfører en ny tuberkulintesting hos alle pasienter som settes på antiviral terapi.

Isoniazid, rifampicin og pyrazinamid er alle hepatotoksiske og kan en sjelden gang gi alvorlig hepatitt. Hyppigheten av isoniazidhepatitt ved preventiv terapi er nylig funnet å være mindre enn tidligere antatt (35). I en nylig publisert rapport omtales 21 pasienter med leverskade etter preventiv terapi med rifampicin og pyrazinamid (36). Regelmessige blodprøvekontroller hos alle som får behandling for latent infeksjon er derfor viktig.

I randomiserte undersøkelser var det ikke hyppigere forekomst av resistent tuberkulose i intervensjonsgruppen enn i kontrollgruppen (29, 33). Når pasienten ikke har aktiv tuberkuløs sykdom og tar medisinene som foreskrevet, er sannsynligheten for sekundærresistens neglisjerbar.

Mange personer som kommer til Norge fra land med høy prevalens av tuberkulose og HIV, får ikke permanent opphold i landet og vil ikke kunne følges over lang tid av norsk helsevesen. Behandling av HIV-infeksjon er derfor ofte vanskelig. En kortvarig preventiv terapi mot latent tuberkulose vil derimot som regel greit kunne la seg gjennomføre.