Akutt hjerneinfarkt – diagnostikk av undergrupper

Klinisk klassifisering

En kjent klinisk inndeling med implikasjoner for patofysiologi er OCSP-klassifikasjonen (Oxfordshire Community Stroke Project), ofte kalt Oxford-klassifikasjonen (2). Iskemiske hjerneslag blir inndelt som vist i tabell 1.

Det tilgrunnliggende Oxford-materialet bestod av 543 pasienter. De kliniske syndromene ble definert på denne måten:

Totalt fremre kretsløpssyndrom (total anterior circulation syndrome; TACS). Hemiparese eller hemisensorisk svikt (deficit), homonym synsfeltsdefekt og høyere kortikal dysfunksjon som afasi eller visuospatiale forstyrrelser.

Partielt fremre kretsløpssyndrom (partial anterior circulation syndrome; PACS). Bare to av de tre komponentene av TACS, ev. monoparese, ev. bare defekt i høyere kortikale funksjoner.

Lakunært syndrom (LACS). Rent motorisk eller rent sensorisk slag, sensorimotorisk slag eller ataktisk hemiparese.

Bakre kretsløpssyndrom (posterior circulation syndrome; POCS). Bare homonym synsfeltsdefekt, ev. hjernenerveutfall eller cerebellar dysfunksjon, ev. bilaterale nevrologiske utfall.

TACS skyldes et infarkt som involverer både dype og overflatiske deler av territoriet for a. cerebri media, og indikerer oftest en okklusjon av hovedstammen av denne arterien. Denne gruppen utgjør ca. 1/6 av hjerneinfarktene.

PACS skyldes kortikale infarkter (okklusjon av en eller flere grener av a. cerebri media) eller striatokapsulære infarkter forårsaket av en trombe som stenger avgangen av en mediagren, ev. infarkt i forsyningsområdet for a. cerebri anterior. Denne gruppen utgjør ca. 1/3 av infarktene.

LACS er såkalte lakunære syndromer som utgjør ca. 1/4 av infarktene, antatt mekanisme er oftest småkarsykdom.

POCS er et resultat av tromboembolier i bakre cerebrale kretsløp, og antas å utgjøre ca. 1/4 av infarktene (2).

Tabell 2 viser at disse fire undergrupper er assosiert med ulik prognose. TACS medfører dårligst prognose, mens lakunære syndromer gir lavest mortalitet og færrest residivslag. Fordeler med Oxford-klassifikasjonen er at den er relativt lett å benytte i akuttmottaket, at den har vist høy grad av reproduserbarhet mellom ulike leger og at den har prognostisk betydning.

Subgruppeklassifisering

Det mest anerkjente forslaget er TOAST-klassifiseringen. TOAST er en forkortelse for ”Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment”, publisert i 1993 (3). ORG 10172 er et heparinoid. Ifølge TOAST kan hjerneinfarkter grovt inndeles i etiologiske undergrupper som vist i tabell 3.

TOAST-klassifikasjonen er enkel, og gruppene antas å korrelere til ulike patofysiologiske mekanismer. Skal man ha terapeutisk nytte av diagnosen, er det imidlertid viktig at den har høy presisjon i tidlig sykdomsfase, antakelig innen tre til seks timer etter symptomstart. En så tidlig inndeling er det imidlertid vanskelig å foreta (4). Når man i løpet av de første 24 timer forsøkte å plassere alle konsekutive pasienter med iskemisk hjerneslag i en av disse tre hovedgruppene (tab 3), viste det seg at treffsikkerheten bare var 62 %. Sannsynligheten for at den tidlige diagnose, stilt det første døgnet etter symptomstart, ble opprettholdt etter tre måneder (positiv prediktiv verdi), var for kardioembolisk slag 69 %, for storkarsykdom 61 % og for småkarsykdom 66 %.

Innen gruppen storkarsykdom blir aortaateromer påvist i økende grad etter hvert som transøsofageal ekkokardiografi blir mer utbredt (5). I en lederartikkel i Tidsskriftet i 2001 redegjorde Indredavik for at de fleste hjerneinfarkter er emboliske (6).

Valg av tidlig behandling

En beslutningsanalyse publisert i 2000 evaluerte ulike tidlige behandlingsvalg ved iskemisk hjerneslag (7). Ved hjelp av en matematisk modell kunne man kalkulere at et behandlingstiltak som har en frekvens av alvorlige bivirkninger på 7,5 % (som tilsvarer hyppigheten av alvorlige blødninger ved trombolytisk behandling (8)), og er effektivt bare for en undergruppe av slagpasienter, bare bør tilbys dersom denne undergruppen kan identifiseres med en positiv prediktiv verdi> 80 %. Hvis så høy diagnostisk treffsikkerhet ikke er mulig, vil risikoen for skade overstige nytten hvis tiltaket iverksettes. Tidlig klinisk diagnose supplert med CT-funn har bare drøyt 60 % treffsikkerhet (4).

TOAST-studien, som undersøkte tidlig behandling med et lavmolekylært heparinoid ved iskemisk hjerneslag, viste at behandlingen ikke gav positiv effekt (9). Dette skyldtes først og fremst at 6,0 % av pasientene i behandlingsgruppen fikk alvorlige bivirkninger, mot bare 3,7 % i gruppen som fikk placebo, dvs. en økt risiko for alvorlige komplikasjoner på 2,3 %.

En posthocanalyse viste imidlertid at undergruppen pasienter med storkarsykdom faktisk hadde nytte av behandlingen (68 % godt resultat, mot 55 % for placebo, p = 0,04) (9). Dersom man velger å behandle alle pasientene for å bedre resultatet i gruppen med storkarsykdom (som utgjør vel 20 %), vil ca. 80 % av pasientene utsettes for en risiko på 2,3 % for alvorlige bivirkninger uten å ha potensiell nytte av behandlingen. Dersom man behandler ut fra klinisk diagnose, som har ca. 60 % treffsikkerhet, vil man utsette ca. 40 % av pasientene for risiko uten å ha potensiell nytte av tiltaket. Disse strategier gir ikke nytte for pasientgruppen som helhet, idet diagnosen må ha> 80 % positiv prediktiv verdi for at det skal ”lønne seg” å behandle en undergruppe.

Samsvar mellom klinisk og topografisk diagnose

Svaret på dette spørsmålet er bl.a. analysert i et materiale på 108 pasienter (10), hvor man fant at 30 av 33 (91 %) pasienter med TACS hadde store/mellomstore kortikale eller store subkortikale infarkter bedømt ved CT, mens 29 av 43 (67 %) pasienter med PACS hadde små/mellomstore kortikale eller store subkortikale infarkter som forventet. I gruppen med lakunære syndromer var det bare 12 av 19 (63 %) som hadde lakunære infarkter bedømt ved CT, og blant 13 pasienter med POCS hadde åtte infarkt i hjernestamme/cerebellum, mens fem hadde normale CT-funn. Forfatternes konklusjon var at TACS og POCS med stor sannsynlighet kan forutsi infarktets størrelse og lokalisasjon, mens korrelasjonen er dårligere for PACS og lakunære syndromer, med en treffsikkerhet på ca. to av tre.

Sammenheng mellom klinisk diagnose og dopplerdiagnose

Sammenhengen mellom dopplerfunn og tidlig klinisk Oxford-diagnose er analysert i en stor studie på 1 221 pasienter (11). Unormalt funn i a. cerebri media på symptomsiden ble beskrevet hos 55 % av pasienter med TACS og hos 29 % av pasienter med PACS, men bare hos få pasienter med lakunært syndrom og POCS. Man fant videre okklusjon eller> 70 % stenose i a. carotis interna på symptomsiden hos 36 % av pasienter med TACS, 30 % av dem med PACS, men bare sjelden hos pasienter med lakunært syndrom eller POCS. Forekomsten av storkarsykdom i carotiskretsløpet er således klart størst ved TACS og PACS.

PROACT II-studien evaluerte effekten av intraarteriell trombolyse ved okklusjoner av a. cerebri media (12). Bedømt ut fra klinisk diagnose supplert med CT-funn inkluderte man 474 pasienter, men angiografi viste fylling av a. cerebri media hos 294 (62 %) av disse. Det er altså vanskelig å forutsi vaskulær diagnose ut fra klinisk diagnose kombinert med CT-funn.

Sammenheng mellom klinisk diagnose og ”etiologisk” diagnose?

Treffsikkerheten av tidlig klinisk Oxford-diagnose i forhold til gullstandarden, subgruppediagnose etter fullført utredning, er vurdert i en studie av 250 konsekutive slagpasienter (13), og resultatene er vist i tabell 4. TACS og PACS skyldes sjelden eller aldri småkarsykdom, som derimot hyppig gir et lakunært syndrom, det siste har dog mange unntak. Selv hos pasienter med kombinasjonen lakunært syndrom og lakunært infarkt på CT, var det ikke mer enn 78 % som fikk ”småkarsykdom” som antatt undergruppediagnose.

En rimelig konklusjon synes å være at TACS er sterkt assosiert med kardiogen emboli (60 %) og dernest carotisstenose (20 %), og at PACS også skyldes en av disse to faktorer i mer enn 80 % av tilfellene, mens lakunært syndrom hyppigst er relatert til småkarsykdom. Imidlertid er den prediktive verdi for lav til at vi kan dra terapeutisk nytte av den i en situasjon der vi vurderer å sette inn potensielt spesifikke behandlingstiltak i løpet av det første døgnet etter start av symptomer.

Hva angår infarkter i bakre kretsløp, har Bogousslavsky og medarbeidere ved hjelp av MR-teknikker undersøkt 70 konsekutive pasienter (14). Nesten 40 % hadde stenose eller okklusjon av a. basilaris, og dette ble ansett som eneste årsak hos 25 (36 %). Hovedfunnet var altså at intrakranial storkarsykdom er en vanlig årsaksfaktor. 20 % hadde sannsynlig kardial embolikilde, og dette gjaldt særlig isolerte cerebellare infarkter (der ti av 15 skyldtes en kardiogen emboli).

Hvor upresis tidlig klinisk diagnose kan være, fremgår også av en nylig publisert posthocanalyse av ECASS I-studien (15). Av denne fremgår at rene motoriske slag og sensorimotoriske slag hadde en positiv prediktiv verdi på bare 30 % for et senere lakunært infarkt. Selv når man kombinerte klinisk lakunært syndrom med et tidlig normalt CT-funn, økte treffsikkerheten bare til 33 %. Den tidlige kliniske diagnose lakunært syndrom sier altså lite om årsaksforhold.

En diagnostisk test med treffsikkerhet> 80 % kan imidlertid allerede foreligge, i form av diffusjonsvektet MR (DWI MR), optimalt kombinert med MR-angiografi (MRA). Tabell 5 viser resultatene i Lee og medarbeideres rapport (16), der positiv prediktiv verdi av tidlig diagnose etter diffusjonsvektet MR og MR-angiografi var over 90 %. Studien omfattet riktignok bare 46 konsekutive pasienter og var i prinsippet retrospektiv. Infarktet ble sett ved CT hos bare 15 %, ved T2-vektet MR hos 73 % og ved diffusjons-MR hos 98 % (alle unntatt en). Vi kan altså nå antakelig stille en tilstrekkelig presis undergruppediagnose av iskemisk hjerneslag innen seks timer, men bare hvis vi tar i bruk diffusjonsvektet MR.