Fenytoin brukes i behandlingen av epilepsi på indikasjonene partielle anfall, generaliserte tonisk-kloniske anfall og status epilepticus. Fenytoin metaboliseres i leveren av cytokrom P450-enzymene CYP2C9/10 og CYP2C19 (1). Det er store individuelle forskjeller i metaboliseringskapasitet. Gjennomsnittlig halveringstid er ett døgn, men det kan ta opptil 28 dager fra oppstart før man når stabilt nivå (2). Fenytoin gir enzyminduksjon og øker dermed sin egen og visse andre medikamenters metabolisme. Fenytoins metabolisme kan også hemmes av andre medikamenter. Alt dette bidrar til at fenytoin har et stort interaksjonspotensial med andre medikamenter. I tillegg har fenytoin metningskinetikk, og det terapeutiske vinduet er lite slik at det er vanskelig å beregne individuell dosering.
Tiklopidin hemmer ADP-indusert blodplateaggregasjon og brukes i profylakse mot trombedanning ved stentimplantasjon i koronararteriene. Tiklopidin kan også brukes som sekundærprofylakse mot residiv av cerebrovaskulær sykdom der man ikke kan bruke acetylsalisylsyre pga. bivirkninger. Kunnskapen rundt tiklopidins metabolisme og farmakokinetikk er begrenset. Tiklopidin metaboliseres i leveren og hemmer cytokrom P450-systemet. Donahue og medarbeidere har vist at tiklopidin hemmer CYP2C19 (3). Hos mennesker har man funnet at tiklopidin hemmer metaboliseringen av fenazon (4), teofyllin (5), R-warfarin (6) og fenytoin (7).
Vi beskriver en pasient som ble innlagt med et sykdomsbilde som ble oppfattet som mulig apopleksi, men som viste seg å være fenytoinforgiftning, sannsynligvis på bakgrunn av en interaksjon mellom fenytoin og tiklopidin. Pasienthistorien illustrerer også fenytoins metningskinetikk.
Pasienten . Pasienten var en 58 år gammel mann som hadde brukt fenytoin etter to grand mal-anfall i 1991. For øvrig var han behandlet med transurethral blærehalsincisjon i 1995 og hadde fått diagnostisert hiatushernie i 1999 som årsak til øsofagittsymptomer.
10.7. 1999 ble han innlagt med et sepsisliknende sykdomsbilde. Blodprøvene tatt ved innkomst viste CRP 157 mg/l, alkaliske fosfataser 481 U/l, LD 7880 U/l, ALAT 1470 U/l, ASAT 3550 U/l, NT 34 %, leukocytter 17,3 × 10⁹/l, normale verdier for elektrolytter og nyrefunksjonsprøver, hemoglobin og glukose. Serum-fenytoin var 56 µ mol/l. Han hadde T-inversjoner i EKG. Tilstanden ble oppfattet som en urosepsis og en toksisk hepatitt og det var mistanke om koronarsykdom. Fordi man også fryktet paracetamolforgiftning, ble han behandlet med N-acetylcystein. Han fikk mecillinam, ciprofloksacin, ampicillin og amoksicillin for sin urosepsis.
Måneden før innleggelsen hadde han brukt omeprazol for en antatt refluksøsofagitt og hadde tatt større doser av dette medikamentet enn forskrevet, 40 – 60 mg om dagen. Omeprazol ble seponert dagen etter innleggelsen og transaminaseverdiene falt de neste dagene. Fire dager etter innleggelsen ble det konstatert et subendokardialt hjerteinfarkt (EKG-forandringer, forhøyet troponin T-nivå og karakteristisk angina pectorisanamnese). Han fikk acetylsalisylsyre, metoprolol og dalteparin. Ni dager senere ble det gjort koronar angiografi med perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) pluss stent. Han ble utskrevet dagen etter i velbefinnende med fenytoin 300 mg + 200 mg, acetylsalisylsyre 160 mg ⋅ 1, atorvastatin 10 mg ⋅ 1, metoprolol 100 mg ⋅ 1 fast og tiklopidin 250 mg ⋅ 2 i to uker. 16 dager etter utskrivningen var han på hjertemedisinsk poliklinikk. Han hadde selv seponert atorvastatin og halvert metoprololdosen pga. svimmelhet. Symptomene ble oppfattet som uttrykk for hypotensjon.
Fem uker etter første innleggelse ble han innlagt på nytt på grunn av svimmelhet, ustøhet, fall og forbigående dysartri som startet ca. ti dager tidligere. Av medisiner brukte han nå acetylsalisylsyre 160 mg ⋅ 1 og fenytoin 300 mg + 200 mg. Etter noen dager ble det målt serum-fenytoin 266 µ mol/l (40 – 80 µ mol/l er terapeutisk område). Fenytoin ble seponert og etter to dager var serum-fenytoin 203 µ mol/l, og de aktuelle symptomene avtok. Målinger av fenytoin i serum ble gjentatt inntil verdiene var innen terapeutisk område. Etter hvert som serumnivåene falt, forsvant gradvis de nevrologiske utfallene. Tilstanden ble oppfattet som en fenytoinforgiftning. Figur 1 illustrerer hvordan fenytoinkonsentrasjonen avtok som funksjon av tiden etter et mønster som er typisk for metningskinetikk.
Figur 1 Fall i serumkonsentrasjonen av fenytoin i løpet av perioden. Mellom første måling (0 timer) og annen måling (50 timer) fikk pasienten 100 mg fenytoin. Kurven er tilnærmet rettlinjet i et ikke-logaritmisk diagram typisk for metningskinetikk. Teoretisk kunne man ut fra de 2 – 3 første målingene estimert tidspunktet for når serumkonsentrasjonen av fenytoin ville komme ned i terapeutisk nivå og startet opp med fenytoin igjen da
Diskusjon
Man kan tenke seg flere årsaker til at denne pasienten fikk hemmet metaboliseringen av fenytoin og dermed ble intoksikert på en tidligere adekvat dose.
Han hadde under første innleggelse en hepatitt som kunne tenkes å svekke leverens evne til å metabolisere fenytoin. Imidlertid hadde pasienten høye ALAT- og ASAT-verdier samtidig med at serum-fenytoinnivået var i terapeutisk område. De neste fire til fem dagene falt transaminasekonsentrasjonene til nesten normale verdier. Dette viser at leveraffeksjonen ikke var forbundet med forøket fenytoinnivå.
Pasienten hadde nettopp gjennomgått et hjerteinfarkt. Man kan spekulere på om redusert hjertefunksjon kunne gi redusert blodgjennomstrømning og oksygenering i lever og derved redusere leverens metabolske kapasitet. Dette er imidlertid ikke beskrevet tidligere.
En tredje forklaring kunne være en interaksjon mellom fenytoin og et annet medikament som førte til nedsatt metabolisering av fenytoin. Fenytoin metaboliseres av cytokrom P450-oksidasene CYP2C9 og CYP2C19. Rett før, under eller rett etter det første sykehusoppholdet fikk han i en periode følgende medikamenter: metoprolol, atorvastatin, mecillinam, ciprofloksacin, dalteparin, amoksicillin, ampicillin, acetylsalisylsyre, omeprazol, acetylcystein og tiklopidin. Disse medikamentenes eliminasjon og plass i sykehistorien er angitt i tabell 1. Bortsett fra tiklopidin er det ikke holdepunkter for interaksjon med fenytoin.
Tabell 1 Medikamentene pasienten brukte før fenytoinintoksikasjonen, medikamentenes metabolisme og relasjon til sykehistorien
Medikament
Metabolisme
Relasjon til sykehistorien
Metoprolol
Metaboliseres av CYP2D6 Ikke kjent å interagere med fenytoin
Gitt ved det første sykehusoppholdet Senere ble dosen redusert, før pasienten seponerte medikamentet
Atorvastatin
Metaboliseres av CYP3A4 Ikke kjent å interagere med fenytoin
Gitt ved det første sykehusoppholdet Senere seponert av pasienten
Mecillinam
Liten grad av metabolisme Skilles hovedsakelig ut i nyrene
Gitt i en begrenset periode ved det første sykehusoppholdet
Ciprofloksacin
Liten grad av metabolisme Skilles hovedsakelig ut i nyrene
Interagerer muligens med fenytoin Brukt i ett døgn 6 – 7 uker før fenytoinforgiftningen
Dalteparin
Utskilles i nyrene
Gitt i en begrenset periode ved det første sykehusoppholdet
Amoksicillin
Liten grad av metabolisme Skilles hovedsakelig ut i nyrene
Gitt i en begrenset periode ved det første sykehusoppholdet
Ampicillin
I noen grad metabolisert, resten skilles ut i nyrene
Gitt i en begrenset periode ved det første sykehusoppholdet
Acetylsalisylsyre
Metaboliseres i lever Acetylsalisylsyre i store doser øker effekten av fenytoin
Gitt fra første sykehusopphold
Omeprazol
Metaboliseres av CYP2C19 Kan hemme fenytoinmetabolismen
Seponert 6 – 7 uker før fenytoinforgiftningen Serumkonsentrasjonen av fenytoin var innenfor normalområdet da omeprazol ble seponert
N-acetylcystein
Metaboliseres i lever Ingen kjente interaksjoner
Brukt noen timer 6 – 7 uker før fenytoinforgiftningen
Tiklopidin
Metaboliseres i lever og kan hemme fenytoinclearance
Brukt samtidig med fenytoin i to uker
Vi fant seks rapporter om fenytoinforgiftning etter interaksjon med tiklopidin hos pasienter som hadde brukt fenytoin pga. epilepsi og fått tiklopidin av ulike grunner (stenting, bypassoperasjon i underekstremitetene, atrieaneurisme, slagprofylakse) (3, 8 – 12). Symptomene på overdosering hadde startet fra en til seks uker etter at tiklopidinbehandling ble igangsatt, gjennomsnittlig ca. tre og en halv uke etter. Vår pasient begynte å klage over forgiftningssymptomer innen to uker etter oppstart, slik at sammenhengen i tid stemmer med det de andre rapportene beskriver.
Mekanismen for interaksjon mellom fenytoin og tiklopidin er usikker. Donahue og medarbeidere (3) gjennomførte et laboratorieforsøk med humane levermikrosomer, der de undersøkte hemningen av CYP2C9 og CYP2C19 ved forskjellige konsentrasjoner av tiklopidin. De ekstrapolerte laboratoriefunnene til en tenkt klinisk situasjon med fenytoin og tiklopidin i terapeutiske serumnivåer, og fant at tiklopidin hemmet CYP2C9 med 0,15 – 0,85 % og CYP2C19 med 15 – 34 %. De konkluderte derfor med at tiklopidin og fenytoin interagerte via CYP2C19.
Senere har de samme forfatterne gjort et klinisk forsøk der det ble gitt tiklopidin til pasienter som ble behandlet med fenytoin monoterapi. Det ble vist at tiklopidin reduserte fenytoinclearance (7).
Vi mener det er mest sannsynlig at en interaksjon mellom tiklopidin og fenytoin forårsaket vår pasients fenytoinintoksikasjon, hovedsakelig via en hemning av CYP2C19.
Bruk av fenytoin er en kontraindikasjon mot bruk av tiklopidin. Dersom man likevel ønsker å bruke tiklopidin bør man kontrollere serumkonsentrasjonen av fenytoin med gjentatte målinger og redusere fenytoindosen ut fra dette.
Sykehistorien viser at to tilsynelatende helt forskjellige medikamenter kan påvirke hverandre i betydelig grad. Interaksjonen mellom fenytoin og tiklopidin er kjent og beskrevet flere ganger. Den er også nevnt i Felleskatalogens kapittel om legemiddelinteraksjoner. Til tross for dette var ingen av legene som behandlet pasienten klar over legemiddelinteraksjonen. Dette tyder kanskje på at leger ikke er oppmerksomme nok på legemiddelinteraksjoner som mulig komplikasjon.
