Hyperprolaktinemi er relativt vanlig, og pasientene med hyperprolaktinemi utredes og behandles innenfor flere medisinske spesialiteter. Det kliniske bildet ved hyperprolaktinemi er først og fremst relatert til redusert gonadefunksjon, noe som gir menstruasjonsforstyrrelse, infertilitet og impotens (1). Målet med den kliniske utredningen er å klarlegge årsaken til hyperprolaktinemien. Bortsett fra medikamentelt indusert hyperprolaktinemi er prolaktinom, det vil si et prolaktinproduserende adenom i hypofysen, en hyppig årsak. Prolaktinom er også den vanligst forekommende av de hormonproduserende hypofyseadenomene. De fleste prolaktinomer er små (såkalte mikroadenomer:< 10 mm) og gir symptomer forårsaket av forhøyet prolaktinnivå. Enkelte ganger er prolaktinomene større (makroadenomer: 10 mm i diameter) og har vokst ut av sella turcica. De kan da i tillegg til hyperprolaktinemi gi symptomer som skyldes kompresjon av omliggende vev og strukturer, eller svikt i hypofysens produksjon av andre hormoner. Prolaktinnivået korrelerer vanligvis med tumorstørrelsen (2).
Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over diagnostikk og behandling av pasienter med hyperprolaktinemi, basert på gjenomgang av relevant litteratur og dagens norske behandlingstradisjon.
Hyperprolaktinemi
Sekresjonen av prolaktin fra laktotrope celler i hypofysen hemmes av dopamin. Dopamin utskilles i hypothalamus og transporteres med et lokalt portvenesystem via hypofysestilken til hypofysen. Alle prosesser eller medikamenter som hemmer sekresjon av dopamin i hypothalamus og/eller transporten til hypofysen, kan derfor gi hyperprolaktinemi. Sekresjonen av prolaktin er pulsatil, men dette er uten praktisk betydning for prøvetaking på dagtid. I tillegg til rene prolaktinomer forekommer veksthormonproduserende adenomer, som i 20 – 30 % av tilfellene i tillegg også produserer prolaktin (1). Ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer kan gi hyperprolaktinemi ved kompresjon av hypofysestilken. Dette kan hemme den lokale transporten av dopamin fra hypothalamus til hypofysen. Dermed reduseres den hemmende effekten av dopamin på hypofysens prolaktinproduksjon, og man får hyperprolaktinemi. Dette fenomenet kalles pseudoprolaktinomer (3).
Mange andre tilstander kan gi forhøyede prolaktinnivåer. Vanligvis skyldes dette endret nevroendokrin kontroll av prolaktinsekresjonen. Karakteristisk er da lett til moderat forhøyede nivåer av prolaktin, oftest omkring 1 000 mIE/l, sjelden over 2 000 mIE/l (1). Den hyppigste årsaken til hyperprolaktinemi er medikamenter som påvirker dopaminsekresjonen, vanligvis nevroleptika og trisykliske antidepressiver. Ved en del sykdommer sees ledsagende hyperprolaktinemi. Dette gjelder kanskje først og fremst kvinner med polycystisk ovariesyndrom (PCOS), der man kan se lett forhøyet prolaktinnivå i opptil 25 % av tilfellene. Årsaken kan være redusert hypotalamisk dopaminproduksjon eller endringer i dopaminreseptoren (4, 5). Ved primær hypotyreose sees lett til moderat økt serum-prolaktinnivå i 40 % av tilfellene (6). Årsaken er trolig økt produksjon av tyreotropinfrisettende hormon (TRH), som, i tillegg til å stimulere hypofysens produksjon av thyreoideastimulerende hormon (TSH), også stimulerer hypofysens prolaktinproduksjon og samtidig øker de laktotrope cellenes følsomhet for TRH (7). Ved nyresvikt kan kombinasjonen av redusert ”prolaktinclearance” og økt produksjon grunnet endret hypotalamisk regulering av prolaktinsekresjonen gi hyperprolaktinemi (8). Også levercirrhose kan gi hyperprolaktinemi, trolig via redusert hypotalamisk dopaminproduksjon (1).
Noen ganger påvises biokjemisk hyperprolaktinemi uten samtidige kliniske tegn og symptomer på hyperprolaktinemi. Prolaktinnivåene kan da tidvis være på 5 000 – 6 000 mIE/l og over. Dette skyldes prolaktinmolekyler med høy molekylvekt (> 100 kDa), såkalt ”big big prolaktin”. Denne isoformen har lav biologisk aktivitet, og den kliniske betydning er uklar (9, 10). Pasienter med denne form for hyperprolaktinemi skal ikke behandles.
Iblant finnes ingen forklaring på pasientens hyperprolaktinemi, såkalt idiopatisk hyperprolaktinemi. Noen av disse tilfellene antar man skyldes et ikke-radiologisk påvisbart mikroprolaktinom eller en dysregulering av den hypotalamiske dopaminsekresjonen (tab 1).
Tabell 1 Årsaker til hyperprolaktinemi
Hypofysær sykdom
Prolaktinom
Akromegali
Tom sella-syndrom
Cushings sykdom
Pseudoprolaktinom: bl.a. ikke-hormonproduserende adenom, meningiom, intrasellære germinomer med hypofysestilkkompresjon
Infiltrative sykdommer: bl.a. sarkoidose, histiocytose
Hypotalamisk sykdom
Tumorer: Bl.a. kraniofaryngeom, germinom, gliom, metastaser
Infiltrative sykdommer: bl.a. sarkoidose, histiocytose, tuberkulose
Kranial strålebehandling
Legemidler
Nevroleptika
Antidepressiver
Reseptorblokkere: metoklopramid, cimetidin.
Antihypertensiver: alfametyldopa, reserpin
Østrogen
Opiater
Nevrogen
Brystvortestimulering
Tverrsnittsskade
Annet
Graviditet
Polycystisk ovariesyndrom
Primær hypotyreose
Alvorlig nyresvikt
Levercirrhose
Fysisk og psykisk stress
Idiopatisk
Symptomer og patofysiologi
Hyperprolaktinemi påvirker først og fremst gonadotropinproduksjonen og medfører hypogonadotrop hypogonadisme hos både menn og kvinner. Den viktigste virkningen av prolaktin ligger trolig på hypotalamisk nivå (11). Den pulsatile sekresjon av gonadotropiner, luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) reduseres både i amplitude og frekvens (12, 13). Hyperprolaktinemi hemmer også den positive feedback som østrogen har på gonadotropinfrisettingen fra hypofysen (14). Prolaktin har også en direkte hemmende effekt på ovarienes progesteronsekresjon (11).
Hos kvinner dominerer menstruasjonsforstyrrelser (oligo-amenoré) og infertilitet symptombildet. Prolaktin stimulerer kjertelvevet i mamma og øker produksjonen av melkeproteiner og andre komponenter, noe som ofte gir galaktoré (15). Menstruasjonsforstyrrelsene medfører at kvinner ofte søker lege tidlig, ikke sjelden i forbindelse med infertilitetsutredning.
Makroprolaktinomer som forårsaker lokal volumeffekt, og blant annet kan medføre synsfeltsutfall, er hyppigere hos menn enn hos kvinner. Dette skyldes nok at menn i større grad ignorerer symptomer på seksuell dysfunksjon (impotens og tap av libido). Den diagnostiske forsinkelse dette medfører er trolig årsaken til at menn oftere har makroadenomer ved diagnosetidspunktet (1). Det er også mulig at makroadenomer er biologisk forskjellige fra mikroadenomer (tab 2).
Tabell 2 Kliniske tegn og symptomer på hyperprolaktinemi
Redusert libido
Oligo-amenoré, primær og sekundær
Galaktoré
Infertilitet
Redusert potens/impotens
Gynekomasti
Vektøkning
Osteopeni/osteoporose
Depresjon
Synsfeltsutfall og ev. oftalmoplegi (ved makroprolaktinom)
Figur 1 a) Koronalt T1-vektet MR-bilde viser makroadenom med betydelig løftning av chiasma (pil). Deler av tumor har mer lavtsignalgivende innhold (T). b)Koronalt T1-vektet MR-bilde etter kontrast viser bedre den vekslende konsistensen i tumorvevet. Pilen markerer et mer nekrotisk område. c)Koronalt T1-vektet MR-bilde etter medikamentell behandling og flere episoder med hodepine viser at prolaktinomet er blitt betydelig mindre. Chiasma (pil) er ikke lenger dislosert, men høyt signal (åpen pil) viser at det har skjedd blødning i resttumor
Utredning av hyperprolaktinemi
Nøyaktig anamnese, med medikamentanamnese, klinisk undersøkelse, screeningblodprøver samt graviditetstest, vil vanligvis kunne utelukke eller bekrefte de vanligste årsaker til hyperprolaktinemi som ikke skyldes hypothalamus- og/eller hypofysesykdom. Screeningblodprøver bør omfatte TSH, LH, FSH, østradiol, testosteron, SHBG (sexhormonbindende globulin), ALAT og kreatinin. Gir den initiale utredningen ingen sikker forklaring på pasientens hyperprolaktinemi, må en ekspansiv prosess i hypofyse eller hypofysenære områder utelukkes.
MR-undersøkelse er i dag den beste metoden for påvisning av små hypofyseadenomer (ned til 2 mm). CT-undersøkelse påviser som regel mikroadenomer ( 4 mm) og makroadenomer. Makroadenomer er spesielt viktig å påvise, da disse skal behandles av spesialist i endokrinologi med erfaring i slik behandling (tab 3).
Tabell 3 Utredning av hyperprolaktinemi
Bekrefte hyperprolaktinemi (gjenta prolaktinbestemmelse i en ikke-stresset situasjon)
Vurdere gonadefunksjon: luteiniserende hormon, folikkelstimulerende hormon, østradiol, testosteron og sexhormonbindende globulin
Utelukke graviditet (U-HCG)
Nøyaktig anamnese, spesielt seksualfunksjon/menstruasjonsforhold. Ved behov laboratorieprøver for å bekrefte eller avkrefte andre årsaker til hyperprolaktinemi:
– Legemidler; fremfor alt dopaminantagonister, fentiaziner, haloperidol, metyldopa, opiater, monaminoksidasehemmer
– Primær hypotyreose; TSH og fritt thyroksin
– Alvorlig nyresvikt; kreatinin
– Alvorlig leverskade; ALAT, γ -GT, ALP
Naturlig forløp av ubehandlet prolaktinom
I post mortem-studier påvises mikroprolaktinomer hos om lag 5 %. Hvorvidt dette er ”ekte” mikroprolaktinomer er ukjent, da man kun påviser at de inneholder prolaktin og ikke hvorvidt de faktisk har utskilt prolaktin. Makroprolaktinomer er derimot uvanlig, både i klinisk praksis og i obduksjonsmaterialer (16). Dette betyr nødvendigvis at vekst av et mikroadenom til et makroadenom faktisk er svært uvanlig.
De fleste mikroprolaktinomer vokser langsomt, og mange adenomer viser overhodet ingen vekst eller endog regresjon i løpet av flere års observasjonstid (17). I studier av ubehandlede pasienter, fulgt i inntil åtte år, fant man tumorvekst hos mindre enn 6 %, og prolaktinnivåene forble uendret eller sank hos 75 % av pasientene (2, 18). Graviditet med økt østrogenstimulering kan tidvis gi vekst av prolaktinomer. Østrogen stimulerer DNA-syntese, øker prolaktin-mRNA, prolaktinsyntese og mitotisk aktivitet i hypofysens prolaktinproduserende (laktotrope) celler (19). Under graviditet sees økende størrelse og antall av laktotrope celler (20) parallelt med en økning av serum-prolaktin (21). Likevel sees vekst av mikroprolaktinomer under graviditet hos kun 6 %, mens man ved makroprolaktinomer ser vekst i ca. 25 % av tilfellene (22). Samtidig er det rapportert at noen prolaktinomer avtar i størrelse post partum (23, 24), på samme måte som man ser en viss reduksjon (normalisering) av hypofysevolumet post partum (1). Muligens skyldes dette vaskulære forandringer under og etter graviditet (25) og/eller bortfall av østrogenstimulering. Bortsett fra enkelte makroprolaktinomer er ikke vekst av prolaktinomer noe stort problem under graviditet.
Hyperprolaktinemi og beintetthet
Kvinner med prolaktinindusert sekundær amenoré har redusert beintetthet (bone mineral density, BMD) (26). Prolaktin virker indirekte via redusert østrogennivå (hypogonadotrop hypogonadisme). Behandling som gjenoppretter normal menstruasjon og dermed også normaliserer østrogennivåene, øker eller normaliserer beintettheten (25). Også hos hyperprolaktinemiske hypogonadale menn sees redusert beintetthet (27). Hos yngre kvinner og menn som ikke har nådd sin maksimale beinmasse, gjenstår ofte betydelig redusert beintetthet til tross for adekvat behandling av hyperprolaktinemien (28).
Behandling
Målet med behandling av hyperprolaktinemi er å normalisere prolaktinnivåene, gjenopprette en normal gonadefunksjon og dermed forhindre de kliniske konsekvensene. Behandlingen av makroprolaktinom skal i tillegg også beskytte synet og bevare hypofysens øvrige endokrine funksjon. Ved både mikro- og makroadenom har behandlingen også som mål å redusere eller helst eliminere prolaktinomet. Det er imidlertid viktig å presisere at ikke alle pasienter skal behandles (se senere).
Inntil omkring 1980 var tumorekstirpasjon primærbehandling. Ofte ble operativ behandling etterfulgt av radioterapi. Dette gav imidlertid en relativ høy forekomst av hypofysesvikt. Dopaminagonister ble tilgjengelige mot slutten av 1970-årene og erstattet i løpet av få år kirurgi og radioterapi som primærbehandling. Behandlingstradisjonen er dog forskjellig, og i internasjonal litteratur er det fortsatt en viss uenighet om primærbehandlingen bør være medisinsk eller kirurgisk (29). I Norge er det imidlertid ingen uenighet. Primærbehandlingen er medikamentell, såfremt dette ikke er kontraindisert, gir intolerable bivirkninger eller pasienten motsetter seg medikamentell behandling.
Medikamenter
Dopaminagonistene hemmer prolaktinsekresjonen ved å binde seg til og stimulere dopaminreseptorene på de laktotrope cellene (30). Ved langtidsbehandling av mikroprolaktinom gjenopprettes gonadefunksjon hos 80 – 90 % av pasientene (2, 31). Ved tidligere ubehandlet makroprolaktinom oppnås normoprolaktinemi hos inntil 85 % av pasientene (32), og mer enn 25 % reduksjon av tumorvolum sees hos om lag 80 % av pasientene (32, 33) (fig 1).
Bromokriptin. Bromokriptin er en effektiv ikke-selektiv dopaminagonist som ble introdusert i begynnelsen av 1970-årene. Den gir relativt ofte bivirkninger som generell uvelfølelse, hodepine, hypotensjon, gastrointestinale plager, tretthet og depresjon (34). Selv ved langsom opptrapping av dosen vil en betydelig andel pasienter (inntil 12 %) ikke tolerere tilstrekkelig store doser til å normalisere prolaktinnivåene (31).
Quinagolid . Quinagolid, en selektiv dopamin 2-reseptoragonist, har god prolaktinreduserende effekt både ved mikro- og makroprolaktinom og ved hyperprolaktinemi av annen årsak (35, 36). Pasienter med bivirkninger av bromokriptinbehandlingen tolererer ofte quinagolid bedre og får en større reduksjon av prolaktinnivåene enn ved bromokriptinbehandling (37). Også ved bromokriptinresistens kan quinagolid være effektivt (37, 38). Av 21 bromokriptinresistente pasienter (15 makro- og seks mikroadenomer) fikk 11 normalisering av prolaktinnivået etter tre måneders behandling med quinagolid (38).
Kabergolin. Kabergolin er en selektiv dopamin 2-reseptoragonist med lang halveringstid. Hos kvinner med amenoré sekundært til hyperprolaktinemi er kabergolin betydelig mer effektivt enn bromokriptin. I en studie normaliserte kabergolin prolaktinnivåene hos 83 % av pasientene, mens bromokriptin gav normalisering hos 59 %. 72 % av kvinnene behandlet med kabergolin og 52 % av kvinnene behandlet med bromokriptin fikk ovulasjonssykler eller ble gravide. Bare 3 % av pasientene i kabergolingruppen mot 12 % i bromokriptingruppen avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger (31).
Hos 27 bromokriptinresistente pasienter, hvorav 20 også var quinagolidresistente, normaliserte kabergolin prolaktinnivåene hos alle de åtte pasientene med mikroprolaktinom og hos 15 av 19 pasienter med makroprolaktinom. Reduksjon av tumorvolum ble påvist hos 13 av 27 pasienter, og man så symptomreduksjon hos 25 av 27 pasienter (39). I en studie der man sammenliknet effekten av kabergolin og quinagolid, var det lik effekt på gonadefunksjon, synsfeltsutfall og reduksjon av prolaktinnivå. Kabergolin hadde imidlertid større tumorreduserende effekt og ble bedre tolerert (40).
Graviditet og behandling av prolaktinom
Det finnes ikke holdepunkter for at bromokriptin, quinagolid eller kabergolin har teratogene effekter eller på annen måte påvirker fosteret negativt. Naturligvis har man betydelig større erfaring med bromokriptin, og det foreligger data for vel 6 000 gravide kvinner behandlet med dette midlet (2). Hos 226 kvinner som ble gravide under behandling med kabergolin, var det ingen økt forekomst av abort, svangerskapskomplikasjoner eller malformasjoner (41). Dopaminagonister bør av generelle sikkerhetshensyn seponeres ved graviditet hos pasienter med mikroprolaktinom. Ved makroprolaktinom foreligger det en liten, men reell fare for tumorvekst under graviditeten som gjør at fortsatt behandling med dopaminagonister kan være aktuelt. Behandling av gravide med makroprolaktinom er imidlertid en spesialistoppgave og skal uføres av endokrinologer med erfaring fra slike problemstillinger.
Behandling med østrogen
I dyreforsøk stimulerer høydose østrogen både oppkomst og vekst av prolaktinomer (42). Humanstudier har imidlertid ikke gitt holdepunkter for slike effekter ved terapeutiske østrogendoser (43). Osteoporoseprofylakse med østrogen kan derfor benyttes hos kvinner med prolaktinom. Et unntak kan være makroprolaktinomer når tumorreduserende behandling er indisert. Slike pasienter bør uansett følges av erfarne endokrinologer.
Kirurgi
Ved transsfenoidal mikrokirurgisk reseksjon av mikroprolaktinomer kureres 70 %. Av disse residiverer 17 %, noe som medfører at 59 % oppnår langsiktig normoprolaktinemi. Ved makroprolaktinomer helbredes 32 % initialt, mens residiv forekommer hos 19 %. Dette gir en langsiktig helbredelse på bare 26 % (1).
Uansett kirurgens erfaring foreligger det en reell risiko for komplikasjoner, f.eks. hypofysesvikt (44, 45). Man kan heller ikke neglisjere at mortaliteten ved transsfenoidal kirurgi for mikroprolaktinomer er 0,27 % (29).
Radioterapi
Radioterapi har aldri vært primærbehandling og brukes i Norge nesten utelukkende som supplement ved behandling av kompliserte makroprolaktinomer, ved medikamentresistente adenomer og ved residiv- eller resttumor etter kirurgisk behandling. Radioterapi har dårlig effekt med henblikk på å normalisere prolaktinnivået, men kan redusere tilveksten av en aggressivt voksende tumor. Den vanligste komplikasjonen ved radioterapi er hypofysesvikt, som ofte utvikles gradvis i løpet av 10 – 15 år. Denne bivirkning er lavere eller kanskje endog neglisjerbar ved moderne radioterapi med såkalt strålekniv, som er det som benyttes i Norge i alle de tilfellene hvor det ligger til rette for det.
Behandlingsanbefalinger
Hyperprolaktinemi og mikroadenom
Ikke alle pasienter trenger behandling. Dette kan for eksempel gjelde pasienter med
– medikamentelt utløst hyperprolaktinemi
– kvinner i fertil alder med rimelig regelmessig menstruasjon
– postmenopausale kvinner
– symptomløse menn
Hos pasienter der man ønsker å gjenopprette normal gonadefunksjon og dermed redusere risikoen for osteoporose, må kabergolin sies å være første medikamentvalg. Til tross for lav bivirkningsfrekvens anbefales det å starte med lav dose, f.eks. 0,25 mg ( tablett) to ganger per uke. Dosen økes hver fjerde uke med en tablett per uke til normoprolaktinemi oppnås. Vanlig vedlikeholdsdose er 1 – 3 mg/uke. Vedlikeholdsdosen kan ofte reduseres etter noen måneders behandling.
Det finnes ikke gode data for når behandling kan eller bør seponeres. Vi mener prøveseponering bør skje etter 3 – 5 års normoprolaktinemi. Seponering lykkes oftere hos pasienter med betydelig tumorregresjon og/eller normoprolaktinemi på lave medikamentdoser. Hvis serum-prolaktinnivået stiger og pasienten igjen får kliniske symptomer, startes behandlingen på ny.
Makroadenom
Kabergolin er også ved makroadenomer et godt førstevalg. I sjeldne tilfeller kan det være nødvendig også å operere pasienten for å redusere lokale trykksymptomer. Hvis man ikke oppnår vesentlig reduksjon av prolaktinnivåene og derfor kan frykte tumorvekst, skal pasientene rutinemessig følges med MR og eventuelt synsfeltsundersøkelse om MR-funn gir grunnlag for det. Det bør imidlertid alltid gjøres en kontrollrøntgenundersøkelse 3 – 6 måneder etter behandlingsstart, avhengig av respons på prolaktinnivået.
Hvis det sees en betydelig reduksjon av prolaktinnivåene og tumor går tilbake, anbefales senere CT- eller MR-kontroller ved stigende prolaktinnivåer eller klinisk mistanke om tumorvekst.
Medikamentell behandling av makroprolaktinomer må nærmest uten unntak fortsettes, men dosen kan tidvis reduseres. Slik behandling og oppfølging blir derfor i prinsippet livslang.
Forfatterne representerer Norsk Neuroendokrin Interessegruppe, som består av folk fra de endokrinologiske seksjoner, nevrokirurgiske avdelinger og nevroradiologiske seksjoner ved våre fem regionsykehus. Gruppen arbeider for å fremme det tverrfaglige samarbeid omkring nevroendokrine sykdommer. Til møtevirksomhet har gruppen mottat støtte fra legemiddelfirmaet Novartis Norge A/S.
