Urticaria eller elveblest er en hudreaksjon som er lett å kjenne igjen og som oftest forsvinner av seg selv uten behandling. Utslettet er karakterisert ved rask opptreden av en velavgrenset opphøyelse av huden (kvaddel) med omgivende rødhet og ledsagende kløe. Utslettet varer vanligvis fra få timer opp til ett døgn og etterlater seg ingen permanente forandringer i huden. Angioødem kan oppfattes som en dypereliggende urticaria og affiserer subkutane og submukosale vev og rammer fremfor alt ansikt og overkropp (1). I motsetning til urticaria vil angioødem ofte være ømt og ikke være forbundet med erytem og kløe (2). Tilstandene kan opptre alene eller samtidig og har etiologiske, patofysiologiske og behandlingsmessige likhetstrekk (1, 2). Hereditært angioødem skiller seg etiologisk og behandlingsmessig fra urticaria ved funksjonell mangel på C1-esteraseinhibitor (1).
Urticaria er en tilstand som rammer 15 – 20 % av befolkningen i løpet av livet (1). Tilstanden debuterer overveiende før 30 års alder (3) og sees hyppigst tidlig i barneårene (4). I en skandinavisk studie gjennomført i allmennpraksis (5) utgjorde den kroniske formen av urticaria omtrent 30 % av tilfellene hos pasienter yngre enn 16 år, mens i andre retrospektive studier av barn med urticaria hadde 20 % av pasientene vedvarende plager etter seks måneder (6). Urticaria og angioødem kan opptre i forbindelse med alvorlige medikamentreaksjoner og som ledd i anafylaktisk sjokk (7).
Patofysiologi
Urticaria og angioødem oppstår som følge av mediatorfrigjøring fra inflammatoriske celler i huden (8). Mediatorfrigjøringen øker mikrovaskulær permeabilitet for væske og proteiner og fører til lokal ødemdanning og utvikling av den karakteristiske urtikarielle kvaddel. Påvirkning av perifere nerver i huden gir en aksonmediert frigjøring av nevropeptider som fører til vasodilatasjon og hyperemi (erytem). Stimulering av sensoriske fibrer kan gi en intens hudkløe som ofte ledsager tilstanden. Den best studerte cellen som degranuleres ved urticaria er mastcellen (9). Frigjøring av ulike mediatorer fra denne cellen er en god modell for å forstå patofysiologien bak og prinsippene for behandlingen av urticaria. Histamin ser ut til å være den viktigste mediatoren ved de fleste urtikarielle reaksjoner siden utslettene oftest kan behandles med antihistaminer. Ved mastcelledegranulering frigjøres også andre vasoaktive substanser (bradykinin), cytokiner (interleukiner) og arakidonsyremetabolitter (leukotriener). Den patofysiologiske betydningen av disse er imidlertid mindre kjent, men danner grunnlaget for nye og alternative behandlingsprinsipper.
Mastcellen kan aktiveres indirekte via mekanismer som stimulerer immunapparatet eller direkte uten at immunsystemet er involvert (8) (fig 1). Den immunologisk betingede aktivering av mastcellen er enten en IgE-mediert type I-reaksjon (straksallergi) eller en antigeninitiert komplementaktiveringsreaksjon, altså en type II- eller type III-hypersensivitetsreaksjon (10). Mange ulike substanser, spesielt medikamenter, fødemidler (tab 1) og næringsmiddeltilsetninger, kan degranulere mastcellen uten at immunologiske mekanismer er involvert (11). Bakgrunnen for at noen individer utvikler intoleranse for disse stoffene, er lite kjent. Hos omtrent halvparten av pasienter med kronisk urticaria har man funnet histaminfrigjørende autoantistoffer mot alfasubenheten av IgE-reseptoren Fc ε RI α på mastcellen, noe som sterkt indikerer en autoimmun etiologi ved denne tilstanden (12). Intradermal injeksjon av autologt serum hos slike pasienter fremkaller en typisk urtikariell kvaddel. Testen kan benyttes i utredningen av kronisk urticaria (13).
Figur 1 Aktivering av mastcellen ved immunologiske og ikke-immunologiske mekanismer
Tabell 1 Fødemidler som kan utløse direkte histaminfrigjøring
Vegetabilske produkter
Animalske produkter
Drikker
Tomat
Makrell
Juice av sitrusfrukt
Banan
Tunfisk
Sitrusfrukter
Skalldyr
Jordbær
Blåskimmelost
Kakao
Kliniske forhold
Akutt urticaria
Urticaria som forsvinner i løpet av seks uker, klassifiseres som akutt (1). Det kliniske bildet ved denne typen urticaria domineres av kløe og kvaddeldanning av ulik størrelse og form. Det enkelte utslett varer vanligvis mindre enn fire timer, men kan persistere opp til ett døgn. Enkeltelementer som varer mer enn 24 timer, kan være vaskulitt og bør utredes videre med hudbiopsi (fig 2). Vanligvis vil urticariaepisodene vare 1 – 3 døgn (4).
Figur 2 Forslag til diagnostikk ved urticaria og angioødem hos barn
Hos spedbarn er matvareallergi, og da særlig kumelkallergi, en vanlig årsak til akutt urticaria (14). Hos barn under tre år er akutt urticaria hyppig assosiert med luftveisinfeksjoner (80 %) og kun ett av ti tilfeller skyldes fødemiddelintoleranse eller type I-allergi. De vanligste fødemidler som er årsak til akutt urticaria i denne aldersgruppen er melk, egg, peanøtter, soya og hvete. Klinisk reaksjon på kumelk og egg forsvinner oftest spontant innen tre års alder selv om positive kutantester persisterer. Fiske- og peanøttallergi vil imidlertid ofte vedvare til voksen alder (15).
Tilsetningsstoffer i mat (benzoater, azofargestoffer, sulfitter) kan utløse urticaria via såkalte pseudoallergiske mekanismer (15), men forekommer svært sjelden (16). Slike reaksjoner induseres hyppigere av vanlige fødemidler (17) (tab 2). Urticaria som opptrer i forbindelse med antibiotikabehandling skyldes ikke alltid medikamentallergi idet infeksjonen i seg selv kan utløse urticaria (7). Ved førstegangs antibiotikautløst urticaria starter utbruddet oftest etter en ukes behandling, men langt raskere dersom man er sensibilisert på forhånd. Medikamentelt utløst urticaria kan hos enkelte barn også debutere etter avsluttet behandling. Hos eldre barn er akutt urticaria ofte ledsaget av angioødem (60 %), feber (50 %), artralgi (30 %) eller luftveisinfeksjon (60 %). Bortsett fra streptokokker og Mycoplasma, er relativt få bakterielle infeksjoner assosiert med urticaria (1, 18). Virale luftveisinfeksjoner (adeno-, rhino-, entero- og Epstein-Barr-virus) er hyppig assosiert med urticaria (19). Atopisk sykdom forekommer hos halvparten av pasientene, men forhøyede verdier av total IgE forekommer også uten andre tegn til atopisk disposisjon. Inhalasjonsallergener gir svært sjelden urticaria hos barn, men har vært beskrevet hos særlig atopiske individer (1).
Tabell 2 Vanlige fødemiddelallergener som kan utløse urticaria
Vegetabilske
Animalske
Nøtter
Melk
Epler
Egg
Erter
Fisk
Skalldyr
Insektstikk er en hyppig årsak til akutt urticaria (papuløs urticaria) hos barn. Karakteristisk presenterer utslettene seg på eksponerte hudområder. Utslettet skyldes en immunologisk hypersensitivitet for insektenes saliva, oftest mygg, klegg og lopper. Gjentatt eksponering for slike insekter fører oftest til toleranseutvikling, og i så fall forsvinner hypersensitiviteten for insektstikkene i løpet av 6 – 12 måneder (20).
Kronisk urticaria
Kronisk urticaria defineres som daglige eller residiverende utbrudd av urticaria og/eller angioødem over mer enn seks uker (21). Hos barn forekommer angioødem i tillegg til kronisk urticaria hos om lag 15 %, og kronisk angioødem alene hos om lag 5 % (22). Prognosen hos barn er usikker (21). Hos voksne vil utslettene hos omtrent halvparten spontant gå tilbake i løpet av 3 – 5 år (23). Typisk for tilstanden er daglige utslett der kløe er det mest plagsomme symptomet. Selv om mange foreldre angir en sammenheng mellom matinntak og utslettets opptreden, er det i placebokontrollerte provokasjonsstudier påvist en slik sammenheng hos mindre enn 5 % av pasientene (21, 24). En autoimmun tilstand kan påvises hos 25 – 60 % av voksne pasienter (12, 13). Tilsvarende studier mangler hos barn (21).
Det foreligger en fysikalsk urticaria hos omtrent 10 – 25 % (21, 22) av barn med kronisk urticaria, til forskjell fra voksne der rundt halvparten har en fysikalsk komponent (24). Ett og samme barn kan ha flere former for fysikalsk urticaria. Vanlige kombinasjoner er symptomatisk dermografisme, kolinerg urticaria eller kuldeurticaria. Dersom barnet får påvist en av disse formene for urticaria, er det sjelden grunnlag for videre utredning.
Symptomatisk urtikariell dermografisme kjennetegnes av urticaria som fremprovoseres i løpet av få minutter etter stryking eller rissing av huden, og kan derfor skilles fra trykkurticaria som gir utslett 3 – 8 timer etter trykkbelastning. Dermografismen vil alltid forsvinne i løpet av 10 – 30 minutter. Tilbøyeligheten til urtikariell dermografisme varer vanligvis i 2 – 3 år før den spontant forsvinner (21).
Anstrengelsesutløst urticaria (kolinerg urticaria) kan utløses av fysisk aktivitet, varme og angst. Patofysiologisk er kolinerge og histaminerge reaksjoner involvert (25). Klinisk fremkommer det et sterkt kløende papuløst utslett som kan konfluere til større urtikarielle lesjoner. Kolinerg urticaria er sjeldent hos de yngste barna, men opptrer relativt hyppig hos tenåringer (25) og hos individer med atopisk disposisjon (22). Anfallet går vanligvis over etter – 1 time og tilstanden varer vanligvis 2 – 3 år. Kolinerg urticaria fremprovoseres av varmt bad eller fysisk anstrengelse (26). Tilstanden kan ledsages av angioødem og/eller anafylaksi etter inntak av et allergen (legemiddel eller fødemiddel) med etterfølgende fysisk anstrengelse (27). Slike reaksjoner er imidlertid ikke beskrevet hos barn (21).
Hos 2 – 10 % av barn med kronisk urticaria fremprovoseres utslettene av raske fall i omgivelsesstemperaturen (6, 22). Tilstanden opptrer umiddelbart etter kuldeeksponering, og varer i – 1 time. Kuldeurticaria er relatert til en autoimmun reaksjon, men det er ikke blitt påvist sikker sammenheng med kryoglobuliner, kryofibrinogener og kuldeagglutininer (28). Tilstanden mistenkes ofte av pasienten selv, og kan fremprovoseres ved at en isbit ligger på huden i 10 – 15 minutter (29). Kuldeurticaria vil for de fleste barn vedvare i 2 – 4 år, men persisterende tilfeller er rapportert (29).
Hereditært angioødem er en sjelden tilstand med autosomalt dominant arvegang og forårsakes hos 85 % av mangel på C1-esteraseinhibitor (type 1) (30). Hos 15 % er enzymnivået normalt, men disse har redusert enzymaktivitet (type 2). Det kliniske bildet ved de ulike typene er imidlertid likt med anfallsvist angioødem oftest lokalisert på ekstremiteter, genitalia eller i ansiktet. Akutte utbrudd varer vanligvis 2 – 5 dager. Abdominale symptomer (residiverende magesmerter, kvalme og diaré) som skyldes intestinalt angioødem kan i enkelte tilfeller være den eneste kliniske presentasjonen av sykdommen hos barn. Tilstanden debuterer vanligvis i tenårene. Alvorlige anfall behandles med frisktfryst plasma eller C1-inhibitorkonsentrat (30).
Trykkurticaria, solarurticaria og akvagen urticaria er svært sjeldne tilstander hos barn (6, 21).
Utredning
Det er viktig å skille mellom akutt og kronisk urticaria og finne ut om det foreligger angioødem (fig 2). Ved alle former for urticaria er det viktig å formidle at tilstanden svært sjelden er forbundet med alvorlig sykdom, og at selv omfattende utredningstiltak ofte ikke fører frem til en entydig etiologisk diagnose.
Akutt urticaria
Ideelt sett skal en god anamnese og klinisk undersøkelse av barnet med vektlegging på å identifisere eventuelle infeksjoner, allergi og systemsykdom kunne identifisere årsaken til akutt urticaria. Behandlingen er å unngå den utløsende faktor der dette er mulig, og videre utredning er ikke nødvendig. Dessverre er en utløsende faktor ofte ikke åpenbar, og årsaken forblir derfor ofte ukjent (31). Ved anamnestisk mistanke om straksallergisk reaksjon kan blodprøver og/eller prikktest vurderes. Hos pasienter med udramatisk sykehistorie, normal klinisk status og klassisk urticaria, anbefales ingen videre utredning (31). Ved generaliserte utslett, uttalt angioødem, ukarakteristisk sykdomsbilde, eller varighet utover seks uker er videre utredning indisert (21, 31).
Kronisk urticaria
Utredningen ved kronisk urticaria forutsetter, som ved akutt urticaria, en grundig anamnese og fullstendig klinisk undersøkelse (32). Anamnestisk mistanke om fysikalsk urticaria bør verifiseres ved standardiserte provokasjonstester (2) (fig 2). Ved verifisert fysikalsk urticaria er det sjelden nødvendig med videre utredning (21).
Ved mistanke om angioødem skal den hereditære formen bekreftes eller avkreftes ved bestemmelse av C4-nivå i serum (fig 2). Prøven har meget høy sensitivitet, men lav spesifisitet (2). Normalt C4-nivå i symptomatisk periode utelukker hereditært angioødem (33) (fig 2). Ved lavt C4-nivå vil immunologisk kvantitering av C1-esteraseinhibitormengde være indisert. Kvantiteten av C1-esteraseinhibitorprotein vil avgjøre om det foreligger type 1 (mangler enzym) eller type 2 (normalt nivå). Type 2 kan verifiserers ved funksjonelle tester av C1-esteraseinhibitor. Det er ikke rapportert at andre former for kronisk residiverende angioødem enn den hereditære kan gi larynxødem (23).
Ved utslett som er smertefulle, eller der enkeltlesjoner varer mer enn 24 timer, bør man mistenke urtikariell vaskulitt eller annen autoimmun bindevevssykdom (2). Tilstanden bør da utredes, og vaskulittdiagnosen bør verifiseres med biopsi (2, 21) (fig 2).
Ved berettiget mistanke om matvareindusert urticaria, spesielt ved intermitterende urticaria, vil en begrenset allergiutredning med prikktester eller spesifikk serum-IgE-antistoffundersøkelse på aktuelle allergener, være indisert (21). Det er viktig å huske at en rekke matvarer (tab 1) er direkte histaminfrigjørende (16). En diettdagbok kan i noen tilfeller være nyttig. Placebokontrollerte provokasjonstester anbefales fremfor eliminasjonsdietter (34), men er sjelden konklusive (21, 23).
Kronisk urticaria hos barn kan en sjelden gang være assosiert med underliggende infeksjonssykdommer, autoimmune sykdommer eller neoplasmer (31). Som screening med henblikk på aktiv inflammatorisk sykdom eller neoplastisk prosess er undersøkelse av hemoglobin, senkningsreaksjon (SR), antistoff mot nukleære antigener (ANA) og leukocytter med differensialtelling aktuelt. Halvparten av voksne pasienter med kronisk urticaria har funksjonelle IgG-autoantistoffer mot IgE og Fc-reseptoren på mastceller (12, 35, 36). Dette er i overensstemmelse med at cirka en av tre med kronisk urticaria får kvaddeldanning og erytem etter intrakutantest med eget serum (37). Det er så langt ikke publisert tilsvarende studier av barn (13).
Behandling
I motsetning til den komplekse patofysiologien og den diagnostiske utfordringen ved urticaria, er behandlingen enkel og logisk. Følgende tre behandlingsprinsipper foreslås.
Etiologisk behandling
Full eller delvis eliminasjon av utløsende årsaker er en behandlingsform som sjelden gir tilfredsstillende resultat alene, men som kan være effektiv ved fysikalsk urticaria, eller ved IgE-medierte urtikarielle reaksjoner mot fødemidler, medikamenter eller allergener (2). Spesifikk immunterapi kan være aktuelt ved alvorlig insektallergi (7). Ved fysikalsk urticaria bør pasientene unngå utløsende faktorer. Bading i kaldt vann må frarådes ved kuldeurticaria pga. risiko for anafylaksi (21). Foreldre bør også informeres om at interkurrent febersykdom ofte vil forårsake kortvarige episoder med forverring av sykdommen (21) og at stress, tette klær, ullundertøy og høy innetemperatur forverrer kløen ved utbrudd (2, 21). Acetylsalisylsyre vil hos halvparten av pasientene med kronisk urticaria forverre tilstanden og bør unngås (1).
Modulering av mastcellen
Målet med behandlingen er å påvirke effektorcellene slik at frigjøringen av mediatorene reduseres. Aktuelle medikamenter er betaadrenerge agonister, kalsiumblokkere og kortikosterioder (1). Steroider har god effekt på urticaria, men tilstanden residiverer ofte ved avsluttet behandling (1, 38). På grunn av bivirkningene bør preparatet kun brukes kortvarig hos barn (38).
Terapi på målorganet
Den vanligste behandlingen av urticaria er medikamentell intervensjon på målorgan ved bruk av antihistaminer. H₁-reseptoren medierer vaskulær permeabilitet og hudkløe. H₁-reseptorantagonister reduserer både hudkløe og utslett hos barn, og gir vanligvis ingen bivirkninger (39). Alle H₁-antihistaminer binder kompetitivt og reversibelt til spesifikke reseptorer i ulike vev, og det anbefales derfor profylaktisk og kontinuerlig bruk av preparatet i stedet for ”ved behov” (21, 39) (fig 3).
Figur 3 Forslag til behandling av kronisk urticaria hos barn
Som førstevalg anbefales et ikke-sederende antihistamin (fig 3). Medikamentene er i varierende grad godkjent for barn. Barn under to år skal fortsatt behandles med et sederende antihistamin (21). Ved utilstrekkelig effekt av ikke-sederende antihistamin vil ofte kombinasjon med et sederende antihistamin om kvelden øke effekten. Hos et fåtall pasienter vil antihistaminbehandling og generelle tiltak være utilstrekkelig (21). Samtidig bruk av en H₂-blokker har hos voksne vist å ha en liten, men signifikant tilleggseffekt (39). Denne effekten er imidlertid foreløpig ikke undersøkt hos barn (21). Kortvarig systemisk behandling med steroider peroralt bør ikke brukes og ev. bare i samråd med hudlege eller barnelege (21). Hos voksne er det dokumentert effekt av såkalt tredjegenerasjons antihistamin (desloratadin) på kronisk urticaria (40), men foreløpig mangler sammenliknende studier.
Nyere behandlingsstrategier
Indikasjoner på at kronisk urticaria kan være en autoimmun tilstand, har ført til nye behandlingsstrategier. Leukotrienantagonisten montelukast har god effekt på trykkurticaria, kuldeurticaria, kronisk idiopatisk urticaria (41, 42) og kan gis i tillegg til antihistaminika. Systemisk immunsupprimerende midler som ciklosporin har vært forsøkt med god effekt hos voksne (43), og medikamentet tolereres godt av barn (44). Behandlingen regnes fortsatt som eksperimentell, og potensielle nefrotoksiske effekter ved langtidsbehandling vil sannsynligvis begrense bruken av dette medikamantet. Høydose intravenøs immunoglobulinbehandling brukes i behandlingen av autoimmune sykdommer og er også forsøkt ved kronisk urticaria der anti-Fc ε RI eller anti-IgE antistoffer har vært påvist (45). Denne behandlingen har kun vist marginal effekt i få og kortvarige studier (45).
Konklusjon
Urticaria er en vanlig tilstand hos barn. Tilgjengelig eksakt kunnskap om epidemiologi, prevalens og aldersrelatert forløp er begrenset. Mye av kunnskapen om tilstanden er ektrapolert fra vår viten hos voksne.
Akutt urticaria trenger sjelden omfattende utredning, og tilstanden går vanligvis tilbake av seg selv i løpet av få uker. Etiologien forblir som regel ukjent, og omfattende utredning fører oftest ikke til helsegevinst hos barn. Ved kronisk urticaria bør man tidlig utelukke hereditært angioødem og fysikalsk urticaria. Utredningen bør alltid utelukke underliggende alvorlig sykdom, og det anbefales å gjennomføre hematologiske screeningprøver. Behandlingen av akutt og kronisk urticaria er lik og omfatter eliminasjon av eventuelle provoserende faktorer og profylaktisk bruk av antihistamin. I vanskelige tilfeller vil en kombinasjon av ulike typer antihistamin grupper kunne føre frem. Nyere behandlingsstrategier er under utprøvning.
