Det mest betydelige fremskritt i lymfombehandling de siste årene er oppnådd ved å behandle Burkitts lymfom og akutt lymfatisk B-celleleukemi (B-ALL eller L3 etter FAB-klassifikasjonen) med blokker på minst fem dager med høyintensiv kjemoterapi med to til tre ukers intervall (1 – 10). Den tyske Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)-gruppen har gjennomført flere store kliniske studier av barn og ungdom med Burkitts lymfom/B-ALL med imponerende resultater gjennom de siste 20 år (5, 8, 9, 11). Fraksjonert cyklofosfamid og ifosfamid samt høydose metotreksat med leukovorin redning synes å være av spesiell betydning. Behandlingsvarigheten er kort og inneholder ikke vedlikeholdsbehandling. For flere protokoller modifiseres intensiteten og varigheten av behandlingen etter hvilken risikogruppe pasienten tilhører (8, 9). Fem års sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse på over 90 % har vært rapportert for barn og ungdom. Tilsvarende behandling gir bedret overlevelse også for voksne pasienter med Burkitts lymfom og B-ALL (3, 4, 6, 7, 12).
De samme regimer som er laget for Burkitts lymfom, har også vært gitt til pasienter yngre enn 18 år med diffuse storcellede B-cellelymfomer og storcellede anaplastiske lymfomer. Man har oppnådd en estimert femårs totaloverlevelse på henholdsvis 95 % og 85 % (9, 11). Voksne pasienter med storcellet B-cellelymfom eller storcellet anaplastisk T-cellelymfom er imidlertid ikke blitt behandlet med tilsvarende regimer, med få unntak (13).
For pasienter med aggressive non-Hodgkins lymfomer med primær behandlingssvikt eller tidlig tilbakefall etter primærbehandling er prognosen dårlig, med sykdomsfri overlevelse etter tre år på mindre enn 25 %. Bruk av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte for kjemosensitiv sykdom synes imidlertid å bedre overlevelsen også for denne gruppen (14).
Vi presenterer her vår erfaring med BFM-basert kjemoterapi for tre pasientgrupper:
– Pasienter i alder 15 – 70 år med Burkitts lymfom/B-ALL
– Pasienter i alder 15 – 20 år med diffuse storcellede B-cellelymfomer, storcellet anaplastisk lymfom og aggressive T-cellelymfomer (T-lymfoblastiske lymfomer ekskludert
– Pasienter i alder 15 – 60 år med aggressive non-Hodgkins lymfomer (lymfoblastiske lymfomer og Burkitts lymfom ekskludert) med primær behandlingssvikt eller tidlig tilbakefall (innen tre måneder) etter tidligere kjemoterapi
Materiale og metoder
Pasienter som oppnådde partiell eller komplett remisjon, var aktuelle for konsoliderende behandling med høydosebehandling med autolog stamcellestøtte. Til sammen 43 pasienter i alder 15 – 69 år gamle fra tre regionsykehus ble inkludert i en retrospektiv analyse av effekt og gjennomførbarhet.
Pasienter
Fra 1994 (1992 for Regionsykehuset i Trondheim) til 1999 ble totalt 43 pasienter i alderen 15 – 69 år (median alder 25 år) med aggressive non-Hodgkins lymfomer eller B-ALL behandlet etter BFM-regimet ved tre norske regionsykehus. Alle tilfredsstilte de tidligere presenterte inklusjonskriterier.
Utredning av pasientene bestod av, foruten sykehistorie og klinisk undersøkelse, røntgen thorax, CT thorax og abdomen med bekken, ultralydundersøkelse av lever og milt, blodprøver med SR, blodtellinger med differensialtelling av hvite blodceller, lever- og nyrefunksjonsprøver, elektrolytter og serumproteinelektroforese. Cerebrospinalvæske ble rutinemessig undersøkt for maligne celler hos pasienter med Burkitts lymfom/B-ALL. Klinisk stadium ble klassifisert etter Ann Arbor-systemet (15), og for sammenlikning med resultater fra barne- og ungdomsstudier ble pasientene inndelt i terapigruppe 1 – 3 etter BFM-gruppens retningslinjer (9). De historiske kontrollpasientene utgjøres av pasienter behandlet ved Det Norske Radiumhospital i årene 1983 – 94 med kriterier som for hhv. første (29 pasienter) og annen gruppe (19 pasienter).
Histologi
Den histologiske diagnosen ble stilt på tumorvev fra lymfompasientene etter REAL-klassifikasjonen (16) og på beinmargsaspirasjon/biopsi fra leukemipasientene. B-celleneoplasier med en av de karakteristiske c-myc/IgH-translokasjonene ble klassifisert som B-ALL når 25 % blaster ble påvist på beinmargsutstryk eller ved væskestrømscytometri. Den histologiske diagnose for pasienter med Burkitts lymfom behandlet ved Det Norske Radiumhospital i perioden 1983 – 94 er revidert for å få en enhetlig diagnose.
Behandling
Pasientene fikk BFM-basert kjemoterapi som primærbehandling eller ved svikt ved annen kjemoterapi i henhold til ulike BFM-protokoller; BFM-81, -83, -90 (4, 5, 7 – 10). Hovedmodifikasjonen ved BFM-90 sammenliknet med tidligere protokoller er stratifisering av behandlingsvarighet etter laktatdehydrogenaseverdi før behandlingsstart og at flere pasienter får høydosebehandling med metotreksat. BFM-protokollen for voksne pasienter med B-ALL har en aldersjustering av høydose metotreksat-dosen (German Adult ALL 05/93-protokoll). Pasientene ble stratifisert til terapiarm og risikogruppe i henhold til protokoll (5, 6, 8, 9) (fig 1). Pasienter med perifert T-cellelymfom ble behandlet i henhold til BFM-terapiarm for storcellede anaplastiske lymfomer (11).
Figur 1 Behandlingsoversikt; BFM-93-regimet (Berlin-Frankfurt-Münster)Historiske kontrollpasienter med aggressivt non-Hodgkins lymfom ble behandlet med cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (CHOP)-basert kjemoterapi. I kontrollgruppen med Burkitts lymfom varierte behandlingen etter tidsperiode: I årene 1983 – 87 fikk pasientene MmCHOP; åtte kurer med CHOP supplert for de første seks kurer med metotreksat 12 mg intratekalt og metotreksat 2 g/m² intravenøst med leukovorin redning. I årene 1987 – 94 fikk pasientene som oppnådde komplett eller nær komplett remisjon etter MmCHOP i tillegg høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (cyklofosfamid 120 mg/kg og helkroppsbestråling, 13 Gy på ti fraksjoner i løpet av fem dager, etterfulgt av reinfusjon av autologe stamceller).
Responskriterier og statistikk
Behandlingens effekt ble vurdert ut fra hendelsesfritt forløp og total- overlevelse. Hendelser ble definert som tidlig død, initial behandlingssvikt, tilbakefall, sekundær malignitet og død av annen årsak (8). Tidlig død ble definert som død uavhengig av årsak innen første uke etter innleggelse i sykehus. Kaplan-Meier-metoden ble brukt for overlevelsesanalyser (17) og overlevelseskurvene ble sammenliknet ved hjelp av logranktesten (18). P< 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
43 pasienter ble behandlet med BFM-basert kjemoterapi. 34 var tidligere ubehandlet. 20 pasienter hadde Burkitts lymfom og fire B-ALL og ti ungdommer aggressivt non-Hodgkins lymfom (Burkitts lymfom og lymfoblastlymfom ekskludert). Gjennomsnittlig oppfølgingstid for overlevende pasienter var 31 måneder. Tab 1 viser fordelingen av pasienter på alder, stadium, International Prognostic Index (IPI) (19), antall ekstranodale lokalisasjoner ( £ 1 mot> 1) og risikogrupper. Pasientene som fikk BFM-basert behandling var sammenliknbare med kontrollgruppene med hensyn til disse prognostiske faktorene. Flere menn fikk BFM-basert behandling i både Burkitts lymfom- og ungdomsgruppen. For pasientene med Burkitts lymfom er forskjellen signifikant i forhold til de pasientene som har fått MmCHOP + høydosebehandling med stamcellestøtte (tab 1). Histologi er vist i tabell 2. Immunfenotyping viste B-cellefenotype hos 37 pasienter (86 %), T-cellefenotype hos fem (12 %) og non-T, non-B hos en pasient. Alle tre pasienter med T-cellefenotype som fikk behandling for svikt under eller etter tidligere kjemoterapi, hadde perifert T-cellelymfom. Antall pasienter som fikk behandling etter de ulike protokoller var: BFM-81/83: to, BFM-86: tre, BFM-90: 38.
Tabell 1 Karakteristika for pasienter i de ulike gruppene
Burkitt/B-ALL BFMbehandling
Burkitt1983 – 87 MmCHOP
Burkitt1987 – 94 MmCHOP+ HMAS
Aggressive lymfomer, < 20 år 1994 – 99 BFM-behandling
Aggressive lymfomer< 20 år1983 – 94 CHOP
Tidligere behandlings- svikt BFM-behandling
Antall pasienter
24 (20)¹
12
17
10
19
9
Kjønn²
Kvinner
5 (4)¹
3
9
3
11
3
Menn
19 (16)¹
9
8
7
8
6
Alder (år), median (spredning)
32 (15 – 69)
29 (15 – 44)
40 (15 – 66)
17 (15 – 20)
18 (15 – 19)
26 (15 – 56)
(27 (15 – 69))¹
–
–
–
–
–
Observasjon (md.)
36 (16 – 100)
–
89 (52 – 142)
27 (18 – 68)
99 (43 – 143)
–
(33 (16 – 92))1
–
–
–
–
–
Stadium 1
8
4
5
2
0
1
Stadium 2
3
1
2
3
6
1
Stadium 3
1
1
0
0
2
0
Stadium 4
12 (8)¹
6
10
5
11
7
LDH> 450
13 (9)¹
8
11
7
12
4
ECOG³> 1
11 (9)¹
3
5
3
2⁴
3
Ekstranodal sykdom,> 1
lokalisasjon
7 (6)¹
5
9
2
5
IPI-skåre⁵ £ 1
11
6
9
5
8⁴
4
IPI-skåre> 1
13 (9)¹
6
8
5
5⁴
5
Risikogruppe⁶ 1
2
–
–
0
–
0
Risikogruppe 2
10
–
–
6
–
3
Risikogruppe 3
12
–
–
4
–
6
1 Tall i parentes gjelder pasienter med Burkitts lymfom
2 Khikvadrat p = 0,036 BFM versus MmCHOP + HMAS for Burkitts lymfom p = 0,153 BFM versus CHOP for pasienter under 20 år
3 ECOG representerer pasientens allmenntilstand (skåre 0 – 4) , 0 tilsvarer pasienter med normal allmenntilstand, 4 sengebundne pasienter
4 Data mangler for 6 pasienter
5 International prognostic index (19). Risikofaktorer for overlevelse. Hver av faktorene LDH> 450, stadium 3 – 4 og ECOG-status> 1 gir ett poeng
6 Som definert i Materiale og metoder
Overlevelse
Burkitts lymfom/B-ALL . Estimert femårsoverlevelse, dødsårsak og status ved siste observasjon er vist i tabell 3. Med en median oppfølgingstid på 36 måneder var den estimerte femårsoverlevelsen 70 % for pasienter med Burkitts lymfom/B-ALL. To pasienter døde innen en uke (tidlig død), en grunnet akutt tumorlysesyndrom og en av bakteriell septikemi. Av de fire pasientene som ikke oppnådde komplett remisjon etter BFM-behandling, gjennomgikk to pasienter høydosebehandling med stamcellestøtte, men døde senere av lymfom. En pasient som oppnådde en forsinket komplett respons, gjennomgikk konsoliderende høydosebehandling, og en annen pasient gjennomgikk høydosebehandling i annen komplett remisjon (tab 2), begge i henhold til protokoll. Begge er i live i komplett remisjon etter oppfølging i henholdsvis 53 og 30 måneder.
Tabell 2 Histologisk diagnose. Tallet i parentes angir antall pasienter som fikk BFM-behandling primært
Diffust storcellet B-cellelymfom -
13 (8)
Storcellet anaplastisk lymfom
2 (1)
Perifert T-cellelymfom
4 (1)
Burkitts lymfom
20 (20)
B-ALL
4 (4)
Totalt
43 (34)
Tabell 3 Primær BFM-behandling. Overlevelse, dødsårsak og status ved siste observasjon
Burkitt/B-ALL
Ungdomsgruppen
Antall n = 24
(%)
Antalln = 10
(%)
Estimert totaloverlevelse etter fem år
(71)
(80)
Estimert hendelsesfri overlevelse etter fem år
(67)
(60)
Tidlig død
2
(8)
1
(10)
Primær behandlingssvikt
4
(17)
2
(20)
Tilbakefall
2
(4)
1
(10)
I live i første komplette remisjon
16
(67)
8¹
(80)¹
I live i andre komplette remisjon
1
(4)
0
(0)
I live med sykdom
0
(0)
0
(0)
Død uten relasjon til lymfom
0
(0)
0
(0)
Overlevelsesdata for pasienter med Burkitts lymfom etter BFM-behandling ble sammenliknet med historiske kontrollpasienter behandlet med andre regimer (fig 2). Overlevelsen er signifikant bedre for BFM-gruppen enn for gruppen av pasienter behandlet med MmCHOP i perioden 1983 – 94 ved Radiumhospitalet (p< 0,003). Det var ingen signifikant forskjell mellom BFM-gruppen sammenliknet med pasientene som fikk behandling i peioden 1987 – 94. Den estimerte femårs totaloverlevelsen er 75 % for BFM-gruppen og 65 % for MmCHOP-gruppen konsolidert med høydosebehandling (p = 0,67). I MmCHOP-gruppen er alle ti pasienter som oppnådde en god remisjon (av totalt 17) og som fikk høydosebehandling, i live i første komplette remisjon.
Figur 2 Burkitts lymfom. Kaplan-Meier-kurver for totaloverlevelse etter behandlingsregime. HMAS = høydosebehandling med stamcellestøtte
Ungdomsgruppen. Estimert femårsoverlevelse, dødsårsak og status ved siste observasjon er vist i tabell 3. To pasienter som ikke var i komplett remisjon etter kjemoterapi alene, ble sykdomsfrie etter lokal strålebehandling og er fortsatt i live i komplett remisjon etter henholdsvis 68 og 31 måneders oppfølgingstid. Overlevelsen til ungdomspasientgruppen som fikk BFM-basert behandling ble sammenliknet med en historisk kontrollgruppe av ungdomspasienter (fig 2). Den estimerte femårs totaloverlevelsen er 80 % for pasientene som fikk primær BFM-basert kjemoterapi og 63 % for pasientene som fikk CHOP.
Behandling med BFM-regimet ved svikt under/etter tidligere kjemoterapi. Etter opptil seks års oppfølging er alle pasientene i denne gruppen døde. Ingen av pasientene oppnådde komplett remisjon ved BFM-regimet. Fem av seks pasienter som oppnådde partiell respons, gjennomgikk høydosebehandling med stamcellestøtte.
Gjennomførbarhet og toksisitet av behandlingen
Totalt ble det gitt 167 kurer til 43 pasienter. 38 pasienter fikk mer enn én kur. For de fem pasientene som kun fikk én kur, var årsakene til at pasientene ikke gjennomførte videre behandling tidlig død (tre pasienter) og initial behandlingssvikt (to pasienter). Hos en pasient med perifert T-cellelymfom ble BFM-behandling stoppet etter to kurer på grunn av metotreksatbetinget nyretoksisitet, og hos en pasient ble dosen redusert med 25 % på grunn av multiorgantoksisitet, inkludert mukositt/kolitt. Hos den førstnevnte pasienten ble behandlingen endret til standard CHOP-kjemoterapi, og pasienten er i komplett remisjon med normal nyrefunksjon. Av de gjenværende 36 pasientene, fikk 29 pasienter doser som foreskrevet i protokoll, og 14 av disse pasientene fikk behandling uten utsettelse av noe slag. Hovedårsaken til de mindre dosereduksjoner (5 – 10 %) som ble foretatt for de gjenværende sju pasienter, var mukositt.
Beinmargstoksisitet var hovedårsaken til behandlingsutsettelse. Hematologisk toksisitet var betydelig, men håndterbar. Febril nøytropeni forekom i 55 % av kurene. Bakterievekst i blodkulturer ble påvist under 9,6 % av kurene. Det var behov for platetransfusjon etter 30 % av kurene. Hele 95 % av pasientene opplevde febril nøytropeni, og 55 % hadde behov for platetransfusjon minst én gang under behandlingen, men ingen dødsfall som skyldtes infeksjon eller blødning i aplasifase ble observert. Basert på interimdata som viste en 53 % risiko for å utvikle febril nøytropeni etter en vilkårlig kur, ble filgrastim (G-CSF) gitt profylaktisk til alle pasienter ved Radiumhospitalet fra 1.12. 1998 i henhold til retningslinjene til American Society for Clinical Oncology (ASCO) for bruk av vekstfaktorstøtte (20). Dette syntes ikke å influere på hyppigheten av febril nøytropeni (86 % for de følgende 21 kurer).
Diskusjon
Figur 3 Aggressive lymfomer (diffust storcellet B, storcellet anaplastisk og perifer T-celletype) hos ungdom i aldersgruppen 15 – 20 år. Kaplan-Meier-kurver for totaloverlevelse etter behandlingsregime
Pasienter med progrediering under eller tidlig etter behandling har dårlig prognose. Alle pasienter døde innen seks år i denne studien. Tre av ni pasienter i denne gruppen hadde perifert T-cellelymfom, som medfører en dårlig prognose. Ingen pasienter oppnådde komplett remisjon, og konsoliderende høydosebehandling for pasienter som bare delvis responderte influerte ikke på overlevelsen. Kjemoresistens for denne selekterte gruppen kan ikke overvinnes med denne typen av doseintensifikasjon, og denne gruppen har behov for nye behandlingsstrategier.
Vår konklusjon er at intensiv BFM-basert kjemoterapi er gjennomførbart for pasienter opptil 70 år. Overlevelsesdataene bekrefter at denne typen behandling bør være standardbehandling for voksne pasienter med Burkitts lymfom/B-ALL. Behandlingsresultatene for ungdomsgruppen med andre aggressive non-Hodgkins lymfomer enn Burkitts lymfom og lymfoblastlymfom synes minst å være likeverdig med dagens standardregime (CHOP), og er å foretrekke vurdert ut fra forventet langtidstoksisitet av behandlingen. Konsolidering med høydosebehandling med stamcellestøtte er unødvendig for pasienter i komplett remisjon etter BFM-basert behandling. Våre data tyder på at heller ikke BFM-basert behandling kan helbrede pasienter med aggressivt lymfom og tidlig progrediering på annen kjemoterapi.
Den estimerte femårs totaloverlevelsen for pasienter med Burkitts lymfom/B-ALL var 70 %. Dette er i samsvar med publiserte data for voksne pasienter med B-ALL behandlet med BFM-regimer (71 % leukemifri overlevelse) (6)
Den estimerte femårs totaloverlevelsen var 80 % for ungdomsgruppen (15 – 20 år) med diffust storcellet B-celle-, anaplastisk storcellet- og perifert T-cellelymfom. Disse resultater er i overensstemmelse med publiserte resultater for pediatriske pasienter (4, 9, 10) og er minst like gode som for vår historiske kontrollgruppe (fig 3). Langtidstoksisitet er viet stor oppmerksomhet hos pasienter som helbredes for malignt lymfom, og det er betydelige forskjeller i doser av de ulike cytostatika mellom BFM-regimet og standard antracyklinbasert kjemoterapi som CHOP-regimet. Potensielt kardiotoksiske antracyklindoser over 250 mg/m² bør unngås i pediatriske cytostatikaregimer (21). Den kumulative dosen av antracykliner for de fleste pasienter med BFM-behandling er 100 – 150 mg/m², mot 400 mg/m² ved åtte CHOP-kurer. Forskjellen kan potensielt influere på risikoen for å utvikle senere hjertesvikt, spesielt for pasienter som i tillegg får strålebehandling mot mediastinum. I motsetning til CHOP inneholder BFM-regimet ifosfamid som er potensielt nefrotoksisk. Den kumulative dosen, så vel som enkeltdosene, er imidlertid langt lavere enn det som forventes å kunne gi langtidsnefrotoksisitet. Selv om det ikke foreligger randomiserte studier, anser vi, basert på publiserte data (9), regimet for å være bedre enn CHOP-regimet for disse histologiske gruppene for pasienter opptil 18 år. Et viktig spørsmål for fremtidige studier er hvorvidt eldre aldersgrupper også vil profittere på BFM-regimet, som har en styrket behandling mot lymfom i sentralnervesystemet, sammenliknet med CHOP-regimet. Et liknende regime, LMB-regimet (lymphoma Malin type B), har vært brukt i en
eloablativ behandling (høydosebehandling med stamcellestøtte), ansees BFM-liknende kjemoterapi som standardbehandling for Burkitts lymfom og B-ALL i Norge. Det er verdt å merke seg at også eldre pasienter (over 50 år) hadde nytte av denne meget aggressive kjemoterapi, med fire av seks pasienter i live i komplett remisjon. Med den aldersjusterte dosen av metotreksat er BFM-behandling gjennomførbar for pasienter opptil 70 år.
prospektiv studie på voksne pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom. Man oppnådde en åtteårs totaloverlevelse på 73 % etter en median oppfølgingstid på 94 måneder (12).
