I 1998 kom en ny type antiastmatisk medikasjon, leukotrienantagonisten Singulair med det generiske navnet montelukast, på markedet i Norge. Internasjonalt finnes også leukotrienantagonistene zafirlukast og pranlukast. De tre preparatene virker alle ved å blokkere cysteinylleukotrienreseptor 1 (fig 1), og hemmer dermed effekten av cysteinylleukotrienene C4, D4 og E4. Cysteinylleukotrienene er svært potente substanser (tidligere kalt ”slow reacting substance A”), som bl.a. gir økt kapillær permeabilitet i bronkier og stimulerer til mucussekresjon. De er de mest potente bronkokonstriktorer som til nå er kjent, ca. tusen ganger mer potente enn histamin (1, 2). Rent teoretisk ville man forvente en sterk antiastmatisk effekt ved blokkering av disse cysteinylleukotrienene, men den kliniske erfaringen er at effekten av montelukast er mer moderat og individuelt varierende.
Figur 1 Skjematisk oversikt over nedbrytningen av arakidonsyre. Leukotrien C₄, D₄ og E₄ bindes til cysteinylleukotrien 1-reseptoren (CysLT1-reseptor), og denne bindingen hindres av montelukast. COX-1 = cyklooksygenase-1, COX-2 = cyklooksygenase-2
Churg-Strauss’ syndrom er en sjelden sykdom med systemisk vaskulitt i små arterier, arterioler, kapillærer og venoler, karakterisert av små nekrotiserende granulomer. Granulomene finnes både i karveggen og ekstravaskulært, og består ofte av en sentral eosinofil masse omgitt av granulocytter, med overvekt av eosinofile celler, makrofager og kjempeceller. American College of Rheumatology (ACR) har ut fra en pasientgruppe med definert vaskulittsykdom angitt kriterier for klassifikasjon av Churg-Strauss’ syndrom (3) (tab 1). Ved denne sykdommen er det manifestasjoner fra en rekke organsystemer. Asthma bronchiale finnes hos> 95 %. Allergisk rhinitt er hyppig, og man ser residiverende sinusitter og nasale polypper. Hos to tredeler av pasientene er det forskjellige former for hudaffeksjon. Kardiovaskulær affeksjon, som akutt perikarditt, sees hos ca. en tredel. Nerveaffeksjon i form av mononeuritis multiplex finnes hos opptil tre av fire, og hvis denne forblir ubehandlet, kan den progrediere til polynevropati. En del pasienter har nyreaffeksjon, men nyresvikt er sjelden. Gastrointestinaltractus er ofte affisert, med abdominalsmerter, diaré og av og til blødning. Muskel- og skjelettapparatet er også ofte involvert, i form av myalgi og migrerende polyartralgi. I blodprøver er det i tillegg til uttalt eosinofili oftest forhøyet SR og CRP, leukocytose samt polyklonal hypergammaglobulinemi, forhøyet IgE, positiv revmatoid faktor i lavt titer og positiv p-ANCA (antistoff mot myeloperoksidase i nøytrofile granulocytters cytoplasma).
Tabell 1 American College of Rheumatology (ACR)-kriteriene for Churg-Strauss’syndrom (4). Tilstedeværelse av minst fire av disse kriteriene gir en sensitivitet på 85 % og en spesifisitet på 99,7 %
Asthma bronchiale
Perifer eosinofili i blod (>10 %)
Nevropati (mono- eller poly-)
Fluktuerende lungeinfiltrater (ved røntgen thorax)
Bihuleabnormiteter
Biopsi inneholdende blodkar som viser ekstravaskulær eosinofili
Det er velkjent at enkelte medikamenter kan utløse vaskulitter og andre autoimmune sykdommer. I det siste er det kommet enkelte rapporter som har satt bruk av leukotrienantagonisten montelukast i sammenheng med utvikling av Churg-Strauss’ syndrom. Vi presenterer i denne artikkelen et slikt tilfelle og diskuterer mulige patogenetiske mekanismer.
Diskusjon
Vår pasient utviklet et klinisk bilde som er vel forenlig med Churg-Strauss’ syndrom. Hun hadde vaskulittforandringer på føttene, og hun tilfredsstilte følgende fire av ACR-kriteriene (tab 1): astma, signifikant eosinofili, mononevropati og bihulepatologi. Hudbiopsien ble tatt to uker etter at terapi med høye doser kortikosteroider ble påbegynt, og det negative funnet utelukker ikke tidligere vaskulitt i det aktuelle området. Pasienten hadde i tillegg en rekke andre typiske symptomer og funn forenlig med Churg-Strauss’ syndrom, slik som perikarditt, artralgier, myalgier, gastrointestinal affeksjon med blodig diaré, forhøyede akuttfasereaktanter, leukocytose, forhøyet IgE, polyklonal hypergammaglobulinemi og positiv test for revmatoid faktor. Hun hadde rask klinisk og laboratoriemessig respons på høydose kortikosteroider, noe som er typisk ved Churg-Strauss’ syndrom. Den aktuelle sykehistorien gav ikke holdepunkter for annen form for vaskulitt eller andre sykdommer med eosinofili. Man kan ikke utelukke at forverringen av pasientens asthma bronchiale i mars 1999 kunne være et tidlig tegn på Churg-Strauss’ syndrom. Imidlertid var det ikke noen symptomer på dette ved konsultasjonen hos lungelege etter en måneds bruk av montelukast, og den kliniske tilstanden ble da oppfattet å være fredelig.
I den generelle befolkningen er det anslått en insidens av Churg-Strauss’ syndrom på 2,4 tilfeller per million innbyggere (4), mens i en astmapopulasjon er den anslått å være 6 – 18 tilfeller per million astmatikere per år (5). Insidensen av Churg-Strauss’ syndrom ved eksponering for montelukast er anslått til 60 per million per år, og en liknende insidens er anslått for zafirlukast (5). Da insidensen av Churg-Strauss’ syndrom er høyere enn forventet hos de pasientene som er behandlet med en leukotrienantagonist, kan det tenkes at denne medikasjonen spiller en kausal rolle.
I litteraturen finnes et titall kasuistikker som setter bruk av en leukotrienantagonist (montelukast, zafirlukast eller pranlukast) i sammenheng med utvikling av Churg-Strauss’ syndrom (5 – 14). I alle tilfellene er det snakk om pasienter med asthma bronchiale som i utgangspunktet bruker inhalasjonssteroider eller perorale steroider intermitterende, og hvor man ønsker en bedre kontroll av tilstanden ved hjelp av en leukotrienantagonist. For en del av pasientene er den perorale steroiddosen blitt redusert på grunn av god behandlingseffekt av leukotrienantagonisten. I disse tilfellene konkluderer man med at pasientene sannsynligvis har hatt et latent Churg-Strauss’ syndrom som er blitt holdt i sjakk under steroidbehandlingen og demaskert ved reduksjon eller seponering av steroider. Det finnes derimot en del kasuistikker (6 – 9, 11) som beskriver astmapasienter som ikke brukte perorale kortikosteroider før montelukastbehandlingen og likevel etter få uker utviklet et Churg-Strauss’ syndrom. Enkelte av disse artiklene konkluderer med at montelukast var den utløsende årsaken til sykdommen.
Det kan være flere forklaringer på at en leukotrienantagonist kan utløse Churg-Strauss’ syndrom. Det kan tenkes at medikamentet hos disse astmapasientene som er allergisk disponerte, kan utløse immunologisk betingede hypersensitivitetsreaksjoner med vaskulittsykdom til følge. En annen mulig forklaring er at blokade av cysteinylleukotrien 1-reseptorene kan forårsake vaskulitt på grunn av endret balanse i leukotriennettverket. Blant annet kan den relative økningen av leukotrien B₄ være av betydning. Leukotrien B₄ (som ikke blir påvirket av cysteinylleukotrien 1-antagonistene, se fig 1) virker blant annet tiltrekkende på eosinofile granulocytter. En dreining mot økt leukotrien B₄-konsentrasjon kan derfor muligens forklare utviklingen av Churg-Strauss’ syndrom. Men syndromet er også beskrevet ved bruk av zileuton, som er en 5-lipoksygenasehemmer og dermed blokkerer alle leukotrienene (5). Man kan imidlertid også tenke seg at en generell hemming av leukotriensyntesen vil kunne gi en ubalanse mellom de forskjellige arakidonsyremetabolittene, med mulige patogenetiske følger hos disponerte individer.
Vår pasient var en ung kvinne med allergi og astma som kort tid etter påbegynt montelukastbehandling utviklet et sikkert Churg-Strauss’ syndrom. Hun brukte uendret dose av inhalasjonssteroider og hadde ikke brukt perorale kortikosteroider på flere måneder før den aktuelle episoden, slik at en demaskering av et latent Churg-Strauss’ syndrom virker lite sannsynlig. Dette, sammen med den klare sammenhengen i tid, gjør det sannsynlig at det hos denne pasienten dreide seg om et montelukastutløst Churg-Strauss’ syndrom. Montelukast brukes av mange astmapasienter her i landet, og er i utgangspunktet et trygt preparat for disse. Vi kjenner ikke til noen annen publisert kasuistikk i Norden der Churg-Strauss’ syndrom synes å være utløst av en leukotrienantagonist. Denne bivirkningen ved behandling med leukotrienantagonister er således svært sjelden, men viktig å være klar over for klinikere. Man bør spesielt være oppmerksom på denne muligheten hos pasienter som opplever en forverring av tilstanden etter påbegynt montelukastbehandling. Vi vil også anbefale alle kolleger om å melde fra til Statens legemiddelverk om alle tilfeller av symptomer som kan gi mistanke om Churg-Strauss’ syndrom hos pasienter som bruker montelukast eller andre legemidler.
Pasienten. Kvinne, født i 1979. Hun hadde atopisk dermatitt i barndommen og asthma bronchiale fra ti års alder, og ble behandlet med inhalasjonssteroider fra 1993 (Pulmicort 400 µ g ⋅ 1 initialt, etter et par år økt til to ganger daglig). Høsten 1998 var hun innlagt ved Voksentoppen. Der ble hennes astma vurdert til å være under kontroll, men hun hadde behov for fast behandling med inhalasjonssteroider. Den samme høsten fikk hun fjernet nesepolypper. I august og november 1998 samt i januar 1999 hadde hun kortvarige eksaserbasjoner av asthma bronchiale, med behov for kortvarige prednisolonkurer (men ikke sykehusinnleggelse). Etter den siste kuren angav hun at hun fikk raskt innsettende depresjon og vektøkning av prednisolon, og vegret seg senere for denne behandlingen. På grunn av noe økte astmaplager ble det startet behandling med montelukast 10 mg ⋅ 1 i mars 1999. Etter en måned ble hun vurdert av lungelege, som angav at hennes astma var optimalt behandlet med inhalasjonssteroider og montelukast, og pasienten selv gav uttrykk for at montelukast hadde effekt. Men etter ytterligere fire uker utviklet hun abdominalsmerter med oppkast, diaré (til dels blodig) og betydelig vekttap, samt polyartralgi og myalgi. Montelukast ble da seponert, og få dager senere ble hun innlagt ved det lokale sykehuset med redusert allmenntilstand, med vaskulittliknende petekkier på føtter, palpasjonsømhet i abdomen og positiv hemofec, samt flere palpasjonsømme ledd. Blodprøver viste CRP 44 mg/l, SR 30 mm/t og hvite blodceller 27,3 × 109/l med 60 % eosinofile. Røntgen thorax viste klare lunger, men økt hjerteskygge. Ved ekkokardiografi ble det påvist en væskebrem i perikardhulen på 2,5 cm. Pasienten ble raskt overflyttet vår avdeling, med mistanke om Churg-Strauss’ vaskulitt. Det ble da videre påvist IgE 4 586 U/l (normalt< 120), positiv revmatoid faktor, med Waalers titer 256, ANCA negativ og lett polyklonal hypergammaglobulinemi på 22,5 g/l. Videre utredning viste bl.a. slimhinnefortykkelse i høyre sinus maxillaris, perifer motorisk nevrogen affeksjon av nyere dato ved EMG/nevrografi, negativ hudbiopsi fra håndflate (tatt to uker etter sykehusinnleggelse) og upåfallende øvre og nedre endoskopi. Urinen var mikroskopisk upåfallende, det var ingen proteinuri og hun hadde normal kreatininclearance. Allerede ved lokalsykehuset ble det startet behandling med kortikosteroider, og ved vår avdeling fikk hun Solu-Medrol 0,5 g intravenøst daglig i fem dager, med overgang til prednisolon 20 mg ⋅ 3 per os, med gradvis nedtrapping av dosen. Det var rask klinisk og laboratoriemessig effekt av behandlingen. På grunn av steroidinduserte bivirkninger (adipositas og Cushing-liknende forandringer) ble det fra november 1999 lagt til azatioprin 150 mg som steroidsparende medikasjon. Sykdomsaktiviteten var da under kontroll, slik at sterkere immunsuppressiv behandling ikke var nødvendig. Vi har under den videre oppfølgingen forsøkt å seponere prednisolon, men dette har gitt artralgier og redusert allmenntilstand sammen med stigende perifer eosinofili. Pasienten står fremdeles på uendret dose azatioprin og en liten dose prednisolon, og det er ved nylig kontroll ikke funnet kliniske eller laboratoriemessige holdepunkter for inflammatorisk aktivitet i hennes vaskulittsykdom.
