Immunapparatet er utviklet som svar på organismens behov for beskyttelse mot ødeleggende infeksjon. Som kroppens største kontaktflate mot omgivelsene er huden sammen med slimhinner i tarm og luftveier, vår fremste forsvarslinje mot infeksiøse agenser og andre fremmede stoffer. Huden er høyt spesialisert til denne oppgaven. For det første er epidermis en effektiv passiv fysikalsk og kjemisk barriere, som ytterst er forhornet med kondenserte keratiniserte cellemembraner som er sammenlimt av lipider med lav pH. Dernest gir huden en aktiv immunologisk beskyttelse som er langt mer kompleks enn tidligere antatt.
Hudens immunsystem
På bakgrunn av mange nyere funn definerer man gjerne et hudens immunsystem , analogt til immunsystemer i andre organer som tarm og bronkier (1). Hudens immunsystem inkluderer både celler tilhørende det spesifikke , ervervede immunforsvaret og det fylogenetisk gamle naturlige , medfødte immunforsvaret (2).
Det er to grupper CD4-positive T-hjelpeceller: Th1 og Th2. Th1-cellene produserer bl.a. interleukin-2 og gammainterferon og inngår i den klassiske cellemedierte immunreaksjon. Th2 produserer interleukin-4, som støtter B-lymfocytters IgE-produksjon og kjemotaktisk påvirker eosinofile granulocytter (1).
Det ervervede immunforsvaret utvikles hovedsakelig i løpet av menneskets første leveår. Det har T- og B-lymfocyttene som effektorceller, er spesifikt rettet mot antigene peptidfragmenter som bindes til HLA-molekyler på overflaten av antigenpresenterende celler, og har overvekt av Th1-celler og type 1-cytokiner. Hudens spesifikke immunsystem omfatter resirkulerende T-lymfocytter med særlig tilhørighet til huden, antigenpresenterende epidermale langerhansceller og dermale makrofager, endotelceller i postkapillære venyler, keratinocytter og regionale lymfeknuter (fig 1) .
Figur 1 Hudens immunsystem
Det naturlige immunforsvaret er viktig i fosterlivet, er relativt uspesifikt og reagerer mot molekylgrupper. Denne delen av immunforsvaret kan spores tilbake til ganske lavtstående dyrearter. Mastceller, granulocytter og makrofager har en sentral plass i det naturlige immunforsvaret, i tillegg til antimikrobielle peptider, komplement, opsoniner og reseptorer for endocytose (3). Antimikrobielle peptider som kalles defensiner, finnes særlig ytterst i epidermis. Humane defensiner ansees å være av stor betydning for uspesifikk infeksjonsbeskyttelse mot floraen av bakterier og sopp, ikke minst stafylokokker og gjærsopp, som koloniserer hudoverflaten (4).
Langerhanscellene
I 1868 oppdaget Paul Langerhans dendrittiske epidermale celler hvis funksjon var ukjent i mer enn 100 år. I dag regnes langerhanscellene som de viktigste og mest hudspesifikke immuncellene. De utgjør ca. 2 % av epidermalcellene og ligger suprabasalt. Langerhanscellene er antigenpresenterende, derivert fra beinmargen og tilhører samme cellerekke som monocyttene. De har både HLA-klasse II-molekyler på overflaten, samt reseptorer for komplementfragmentet C3b og Fc-delen av IgG.
Langerhanscellene danner med sine lange og forgrenede dendrittiske utløpere et finmasket epidermalt nett som kan fange opp fremmede antigener som har trengt gjennom den passive hudbarrieren. Langerhanscellene endocyterer, bearbeider og presenterer antigenene for T-lymfocytter. Ved første gangs sensibilisering vandrer langerhanscellene med antigen til regional lymfeknute. Der presenteres antigenet for naive T-celler med utvikling av antigen-spesifikke aktiverte T-celler og T-hukommelsesceller som vandrer til huden og utøver sin funksjon enten via løselige mediatorer (cytokiner) eller ved direkte cytotoksisitet (fig 1). Det tar 10 – 14 dager før denne cellemedierte immunresponsen er fullt utviklet. Senere finnes det Ag-spesifikke T-hukommelsesceller både i hud og i regional lymfeknute. Den spesifikke cellemedierte immunreaksjonen kan da bli maksimal allerede i løpet av 1 – 2 døgn (1).
I normal hud er det flest T-lymfocytter i dermis, men også noen i epidermis. En subpopulasjon av T-lymfocyttene resirkulerer mellom hud og regionale lymfeknuter (5). Ved kronisk inflammatoriske hudsykdommer som psoriasis, atopisk dermatitt og andre eksemer er det vanlig å finne perivaskulære dermale ansamlinger av CD4-positive T-lymfocytter og makrofager. Både i inflammert og i frisk hud er det typisk med overvekt av CD4-positive hjelpe-T-celler i dermis og CD8-positive cytotoksiske T-celler i epidermis (1).
En del hukommelses-T-celler ”husker” det anatomiske stedet der de første gang møtte antigenet. Mekanismen som gjør at en populasjon av T-cellene styres til sirkulasjon mellom blod, lymfeknute og hud er nær knyttet til membranmarkøren kutant lymfocyttantigen (CLA) (5). Etter antigensensibilisering i huddrenerende lymfeknuter vil noen hukommelses-T-celler uttrykke CLA, som er et adhesjonsmolekyl og medierer binding av sirkulerende T-celler til endotel i postkapillære venyler. CLA-positive T-celler utgjør en tredel av hukommelses-T-cellene og 10 – 15 % av alle T-cellene i perifert blod. CLA-positive T- celler kan være CD4-positive og produsere type 1 eller type 2 T-cellecytokiner, eller CD8-positive. Både i patogenesen ved psoriasis og atopisk dermatitt er CLA-positive T-celler viktige. Ved bestemte signaler stopper CLA-positive T-celler opp i postkapillære venyler og vandrer ut i huden (2).
Prosessen har tre trinn som forenklet er (fig 2):
Figur 2 Ekstravasering av CLA-positiv hukommelses-T-celle inn i inflammert hud. ICAM = intercellulært adhesjonsmolekyl; LFA = lymfocyttfunksjonsassosiert antigen. CLA = kutant lymfocyttantigen
– Selektin, som er et adhesjonsmolekyl, bremser en sirkulerende CLA-positiv T-celle slik at den ruller.
– Intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM)-1 binder via lymfocyttfunksjonsassosiert antigen (LFA)-1 T-cellen fastere, og den stopper opp.
– Kjemokiner som er dannet etter påvirkning av interleukin-1 tidlig i inflammasjonsprosessen, styrer T-cellen til vandring ut i vevet.
Makrofager
I huden finnes makrofagene særlig perivaskulært i den papillære dermis. Makrofagene deriveres fra blodmonocytter som stammer fra celler i beinmargen. Når monocyttene forlater blodbanen, transformeres de til vevsmakrofager. De har kapasitet både til endocytose, fagocytose og antigenpresentasjon til T-lymfocytter, og er involvert i den afferente så vel som den efferente fasen ved en cellemediert immunreaksjon.
I dermis er det dessuten påvist en dendrittisk makrofagliknende celle, kalt dermal dendrocytt, som også er en mononukleær fagocytt (6). Dermale dendrocytter har som makrofager MHC-klasse II-molekyler, samt C3b- og Fc-IgG-reseptorer på overflaten, men i tillegg har de koagulasjonsfaktor XIIIa i cytoplasmaet. Det har vært antatt at den faktor XIIIa-positive dermale dendrocytt er forstadium til langerhanscelle og representerer en dermal stamcelle.
Endotelceller
Tidlig i en kutan immunreaksjon har endotelcellene i postkapillære venyler en sentral rolle ved at de via Fc-IgG-reseptorer og adhesjonsmolekyler (selektin, ICAM-1) binder immunkomplekser og velger ut sirkulerende T-lymfocytter til å stoppe opp og vandre ut i huden for å delta i en betennelsesprosess (7) (fig 2).
Keratinocyttene
Keratinocyttene ender sitt ca. fire uker lange liv med å dø nyttig som forhornede celler: korneocytter. At de som levende celler er immunologisk særdeles aktive, er man først i de senere år blitt klar over. Keratinocyttene kan fagocytere antigener. Via sin produksjon av mange immunmodulerende cytokiner og kjemokiner samarbeider keratinocyttene tett med andre immunkompetente celler i huden (8, 9).
MHC-klasse II-molekyler (viktigst HLA-DR), som i normal epidermis bare finnes på langerhansceller, er viktige ved antigenpresentasjon. Er det mange gammainterferon-produserende T-lymfocytter øverst i dermis, i tett kontakt med epidermis, kan også keratinocytter uttrykke MHC-klasse II-molekyler. Men keratinocytter kan ikke alene bearbeide større proteinantigener på samme måte som langerhansceller og makrofager. In vitro-undersøkelser har vist at keratinocytter bare kan presentere antigener som på forhånd foreligger som små peptider, for T-lymfocytter (10).
Det er et nødvendig samarbeid mellom keratinocytter og langerhansceller. For induksjon av kontaktallergi mot f.eks. nikkel påvirker haptenet keratinocytter til produksjon av cytokiner, som så aktiverer langerhansceller til binding og opptak av antigenet.
Keratinocytter og cytokiner
Keratinocytter kan produsere en lang rekke cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer bl.a. prostaglandiner og beslektede stoffer. Listen over cytokiner som keratinocytter kan produsere, er etter hver blitt lang (8, 9). Den omfatter en rekke interleukiner: interleukin-1, -6, -7, -8, -10, -12 og -15. Videre er det tumornekrosefaktor (TNF)- α , transformerende vekstfaktor (TGF)- α og - β , granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) samt noen vekstregulerende faktorer for epiteliale og mesenkymale celler. Mulighetene for keratinocytters immunpåvirkning er åpenbart omfattende, og fortsatt bare delvis kjent (fig 3).
Figur 3 Effekt av keratinocyttderiverte cytokiner på lymfocytter
De fleste mediatorene dannes imidlertid av keratinocytter først etter at de har vært utsatt for visse skadelige stimuli (11). Etter applikasjon av kontaktallergener kan keratinocytter induseres til produksjon av interleukin-1 α , GM-CSF og TNF- α som i neste omgang påvirker langerhanscellenes funksjon. Det er data som klart indikerer at keratinocytter gjennom sin sekretoriske kapasitet for cytokiner, funksjonelt kan påvirke T-lymfocyttene i antigenspesifikk retning (10).
Det er påvist IgG-Fc-reseptorer på keratinocytter, men den fuksjonelle betydning av funnet er ikke klarlagt (12). Generelt vet vi at Fc-reseptorene kan være involvert i binding av immunkomplekser, endocytose og fagocytose, frigjøring av cytotoksiske og inflammatoriske mediatorer, transport av IgG og immunregulering.
I lys av det store antall cytokiner som frigjøres ved en skade av keratinocytter, er det foreslått at selv den minst skade av epidermalbarrieren umiddelbart vil føre til en cytokinstyrt antigenuavhengig oppstart av inflammasjon i huden (11). Deretter kan antigenavhengige forsterkermekanismer som involverer T- celler og langerhansceller, eller T-celler og makrofager, overta og videreføre reaksjonen. Som eksempel: Irriterende kjemikalier stimulerer keratinocytter til produksjon av TNF- α , interleukin-1 α , -6 og -8, som igjen fører til aktivering av T-celler.
Mastceller
Mastceller er rikelig til stede i papillære dermis og er viktige i førstelinjeforsvaret. De er sentrale i utviklingen av straksallergiske reaksjoner. Når antigen kryssbindes til to IgE-molekyler på mastcellenes cellemembran, skiller cellene ut histamin, og vi kan få urticaria som er den typiske straksallergiske reaksjonen i hud. Vanligvis føres antigenene til huden via blodbanen, men iblant kan antigener også penetrere hudbarrieren og utløse kontakturticaria. Det er mest matvarer, særlig grønnsaker, som gir allergisk kontakturticaria. En viktig form av kontakturticaria er IgE-mediert lateksallergi. Det oppstår urticaria tilsvarende hanskeområdet kort tid etter at hanskene er tatt på, typisk etter ca. en halv time.
Granulocyttene
De nøytrofile granulocyttene utgjør normalt 50 – 70 % av sirkulerende leukocytter, og er tallmessig sterkt dominerende i forhold til de eosinofile (1 – 3%) og de basofile (0,5 – 1%). De er mobile og raskt til stede på et et betennelsessted. Granulocyttene som produserer hydrolyttiske enzymer, hydrogenperoksid og reaktive oksygenforbindelser, tilhører de gamle forsvarscellene som finnes hos lavtstående dyrearter, altså tidlig i utviklingsrekken. På samme måte som kroppens indre og ytre overflater utgjør vår første forsvarslinje, kan vi si at de primitive forsvarscellene, dvs. granulocyttene og makrofagene/monocyttene, utgjør en forsvarslinje nummer to.
Hudens cytokinskjold
Interleukin-1 inntar en særstilling i hudens komplekse nettverk av regulatoriske cytokiner (13). I epiteliale celler finnes i hovedsak interleukin-1 α , mens i monocytter, makrofager, langerhansceller og dendrittiske celler er interleukin-1 β den dominerende formen. Hudens særdeles store lager av preformert interleukin-1 α omgir oss som et cytokinskjold, klart til å tre i aksjon straks keratinocyttene påvirkes av infeksiøse og andre skadelige eksterne agenser, som ved mekaniske og kjemiske skader, forbrenning og stråleskade. Interne stimuli kan via cytokinfrigjøring fra stimulerte leukocytter også utløse frigjøring av interleukin-1 fra hudens reservoar. Interleukin-1 som kan aktivere svært mange gener i huden, påvirker adhesjonsmolekyler, kjemokiner, cytokiner, proteolytiske enzymer og matriksproteiner.
Når cytokiner og mikrobielle produkter bindes til reseptorer på cellemembranen, utløses et signal som overføres til det intracellulære miljø. Der skjer det endring i de gener som cellen uttrykker og med dette endring av det intracellulære miljø. Både for uspesifikke immunreaksjoner og for interleukin-1 har nyere undersøkelser avdekket likhetstrekk i signaloverføringen blant mennesker, dyr, insekter og sågar planter. Det gjelder signaloverføringsveien NF- κ B (nukleær faktor-kappa B), som ikke bare aktiveres av cytokiner, men også når mikrobielle molekylgrupper bindes til såkalte toll-liknende reseptorer (reseptorer som likner Drosophila toll-protein) på cellemembranen. Det er holdepunkter for at når uspesifikke traumer utløser inflammasjon, benyttes det umodne immunsystemets NF- κ B som en felles signaloverføringsvei (13).
Med kraftig solforbrenning følger feber fordi huden frigjør mye interleukin-1 som er et viktig pyrogen. Det er vist at ultrafiolette stråler kan indusere reseptorer for interleukin-1 og TNF- α samt en NF- κ B-mediert inflammasjon (14).
T-cellemedierte hudsykdommer
Mange kronisk inflammatoriske hudsykdommers etiologi og patogenese må forstås ut fra samspillet mellom hudens nærkontakt med mikroorganismer og de genetisk bestemte varierende reaksjoner som utløses. At det i huden er vanligst å finne celleinfiltrater med T-lymfocytter og makrofager, taler for at cellulære immunreaksjoner (type IV-allergi i henhold til Coombs & Gell) er involvert. Men i de fleste tilfeller vet vi ikke om immunreaksjonen er patogenetisk primær eller sekundær, rettet mot et fremmed agens eller et autoantigen. Til forskjell fra slimhinner hvor humorale immunreaksjoner har en sentral plass, er det få B-lymfocytter og plasmaceller i huden.
Cellulære immunreaksjoner er ansvarlige for vevsskaden ved forskjellige tilstander som kontakteksem, psoriasis, atopisk dermatitt, lichen planus, forkastelse av transplantater, transplantat-mot-vert-reaksjon og autoimmune sykdommer. De er også avgjørende involvert ved soppinfeksjoner og ved granulomatøse hudsykdommer som sarkoidose, hudtuberkulose og granuloma annulare.
Kroniske hudsykdommer som psoriasis og atopisk dermatitt kan være knyttet til dysfunksjon i det ervervede immunsystem. Selv minimale skader i huden vil medføre frigjøring av interleukin-1 α (13), som starter en kjedereaksjon som fører til at CLA-positive T-celler stopper opp og vandrer ut i huden. Hudskaden og den første rekruttering av CLA-positive T-celler kan være uavhengig av antigenet, mens den videre aktivering og forsterking av inflammasjonen er avhengig av antigenstimulering med et inflammasjonsmønster som er karakteristisk for sykdommen hos disponerte individer.
Noen av de CLA-positive T-celler som stopper og vandrer ut av blodåren, kan ”finne” sitt antigen i huden, bli aktivert in situ, og klinisk hudsykdom kan utløses. Ved psoriasis kan det være epidermal innvandring av CD8-positive cytotoksiske T-celler som kjenner igjen sitt antigen i epidermis, eller CD4-positive Th1-celler som finner sitt antigen i dermis. Foreløpig har det imidlertid ikke lyktes å definere noe(n) psoriasisantigen(er). Ved atopisk dermatitt kan disse CLA-positive T-cellene være CD4-positive Th2-celler som f.eks. kan ha antigenspesifisitet mot husstøvmidd (15). Ved psoriasis er det vist at T-celleinfiltrasjonen gir lokal produksjon av Th1-cytokiner (16). I tidlig fase ved atopisk dermatitt er det dominans av Th2-cytokiner (15).
Det er også mulig at de medfødte, uspesifikke immunmekanismene er av betydning for oppstart av inflammatoriske hudsykdommer. Det har lenge vært kjent at Staphylococcus aureus kan forverre og vedlikeholde både atopisk dermatitt og psoriasis. β -hemolytiske streptokokker utløser særlig guttat psoriasis. Teorien om at stafylokokksuperantigener har en nøkkelrolle er stadig aktuell (17). Superantigener bindes mindre spesifikt til T-cellenes antigenreseptorer og kan reagere med langt flere T-celler enn tradisjonelle antigener. Stafylokokkenterotoksin B er det best undersøkte superantigen. Dessuten kan det primitive forsvarssystemet være involvert ved at mikrobielle produkter fra stafylokokker og streptokokker samt cytokiner som interleukin-1 α og TNF- α bindes ekstracellulært til cellemembranen, og utløser den fylogenetisk gamle NK- κ B-medierte inflammasjonsreaksjonen.
Hvorfor haptener/allergener fremkaller immunrespons hos enkelte, men ikke hos andre, er ikke sikkert klarlagt. Årsaken(e) kan bl.a. være knyttet til gentiske faktorer og MHC-klasse II-molekyler, lokale forhold i huden ved allergeneksposisjonen, samtidig annen sykdom som påvirker immunapparatet og individets alder. Hos mus, men fortsatt ikke sikkert hos menneske, er det i epidermis påvist dendrittiske celler som nedregulerer kontaktallergi: Thy-1-positive celler (18).
Terapeutiske perspektiver
Dermale celleinfiltrater bestående hovedsakelig av T-hjelpeceller er vanlig ved inflammatoriske hudsykdommer. At T-lymfocyttene spiller en sentral patogenetisk rolle, understrekes ved den særdeles gode effekten spesielt T-cellehemmende medikamenter har. Det gjelder særlig peroral behandling med ciklosporin ved uttalte og ellers terapiresistente tilfeller av psoriasis og atopisk dermatitt. Det samme gjelder behandling med nye ciklosporinanaloger til utvendig bruk: tacrolimus (19) og pimecrolimus (20) som formodentlig blir tilgjengelige på det norske marked i løpet av kommende år. Virkestoffet i disse nye kremene, som foreløpig har vist best effekt ved atopisk dermatitt, går i svært liten grad over i blodbanen og gir heller ikke risiko for hudatrofi. Blant andre nye immundempende medikamenter har formodentlig TNF- α inhibitorene infliximab (21) og etanercept (22) samt CD2-blokkeren alefacept, som hemmer T-celleaktivering (23), størst potensial mot hudsykdommer. Både TNF- α -inhibitorene og alefacept må imidlertid gis parenteralt, og risikoen for bivirkninger ved lengre tids bruk er foreløpig ikke avklart.
Forfatteren har deltatt i utprøvingen av pimecrolimus krem og har mottatt reisestøtte for kongresser fra Novartis Norge AS.
