I Europa og USA er insidensen av peniscancer ca. 1 per 100 000 menn per år. I Sør-Amerika, Asia og Afrika utgjør peniscancer i enkelte områder 10 – 20 % av alle cancerformer hos menn (1). I Israel, derimot, er det færre enn 0,1 nye tilfeller per 100 000 per år. Peniscancer diagnostiseres vanligvis hos menn i 60 – 70-årsalderen, men kan også sees hos yngre menn.
Hvert år diagnostiseres mellom 30 og 40 nye tilfeller av cancer penis i Norge, svarende til en insidensrate på 1 per 100 000 (S. Harvei, personlig meddelelse). Tallene har vært relativt uforandret etter 1980.
Årsaken til peniscancer er ukjent, men det er en klar relasjon mellom kreftformen og dårlig hygiene og fimose (2). Det er postulert, men ikke bevist, at det er en karsinogen faktor i smegma. I de senere år er det påvist relasjon mellom humant papillomavirus, peniscancer og cancer cervicis uteri (3, 4). Hos pasienter med peniscancer er det påvist humant papillomavirus type 16-DNA hos 40 % og type 18-DNA hos 9 %. På grunn av økningen av infeksjoner med humant papillomavirus må man regne med økning av peniscancer og at diagnosen etter hvert stilles hos yngre pasienter.
Ultrafiolett bestråling synes å være karsinogent for peniscancer og skrotalcancer, ut fra data om pasienter med psoriasis som har fått ultrafiolett bestråling mot genitalia (5). Menn som ikke har psoriasis, bør beskytte genitalia externa hvis de ofte utsetter seg for ultrafiolett bestråling.
Klinisk presentasjon
Premaligne tilstander
Premaligne tilstander omtales kort (6 – 9). Balanitis xerotica obliterans (lichen sclerosis et atrophicus) er lokalisert til glans og preputiet og presenterer seg som hvite atrofiske partier. Tilstanden kan føre til fimose og meatusstenose. Assosiasjonen mellom balanitis xerotica obliterans og peniscancer er svak.
Condyloma acuminatum er en vanlig seksuelt overførbar sykdom, forårsaket av et virus tilhørende gruppen humant papillomavirus. Lesjonene vokser vanligvis papillomatøst og finnes særlig på glans, preputiet og penisskaftet. De er vanligvis benigne, men overgang til peniscancer kan forekomme.
Buschke-Løwensteins tumor (giant condyloma acuminatum) kan derimot utvikle seg til peniscancer. Man har funnet humant papillomavirus type 6 og type 11 i lesjoner. Tumor starter som en klynge av typiske kjønnsvorter, men vokser hurtig, forårsaker lokal destruksjon og kan leilighetsvis metastasere.
Ved leukoplaki finner man et hvitt parti som er hypertrofisk eller atrofisk, og som vanligvis oppstår sekundært til kronisk irritasjon. Tilstanden opptrer helst ved meatus og kan utvikle seg til cancer gjennom intraepitelial neoplasi.
Carcinoma in situ
Carcinoma in situ består av maligne celler i epitelet uten gjennomvekst av basalmembranen (6 – 9). Denne gruppen inkluderer bowenoid papulose, Bowens sykdom og Queyrats erytroplasi. Bowenoid papulose er karakterisert ved multiple, lett forhøyede, røde til fiolette papler, fortrinnsvis på penisskaftet. Tilstanden, som er meget sjelden, sees fortrinnsvis hos yngre menn og virker klinisk benign, men i enkelte tilfeller kan det utvikle seg til cancer.
Bowens sykdom manifesterer seg som et solitært, pigmentert, skjellende eller skorpebelagt område som affiserer penisskaftet, perineum og det suprapubiske området. Histologisk er epidermis fortykket med hyperkeratose. Queyrats erytroplasi vokser på glans og preputiet, hvor den presenterer seg som en velavgrenset, sterkt rødlig forandring.
Cancer penis
Malignt melanom er en svært sjelden tumor på penis. Klinisk sees en svart, brun eller blå papel eller et ulcererende parti, vanligvis på glans. Basalcellekarsinom er også sjelden på penis. Det palperes gjerne en perleliknende, uømfintlig tumor, oftest lokalisert til skaftet. Ca. 20 % av AIDS-pasienter med Kaposis sarkom har lesjoner på penis, og ca. 3 % av AIDS-pasientene debuterer med penilt Kaposis sarkom. Klinisk påvises multiple små, blårøde tumorer eller partier i huden på penisskaftet eller på glans penis. Primærtumor i prostata, blære og rectum kan en sjelden gang metastasere til penis.
95 % av peniskrefttilfellene er plateepitelkarsinomer (fig 1), som kan opptre hvor som helst på penis, men er hyppigst på glans penis (48 %) og preputiet (21 %). Ikke sjelden starter kreftutviklingen under et ikke-retraherbart preputium. Halvparten av pasientene har hatt symptomer i ett år før diagnosen stilles og tumorrettet behandling starter, men mange tidlige kreftsvulster likner benigne lesjoner og blir galt behandlet.
Figur 1 Forskjellige former av peniscancer (plateepitelkarsinom)
De tidligste symptomer på peniscancer er kløe eller en brennende følelse under preputiet. Senere tilkommer ulcerasjon av glans eller preputiet, som ofte blir infisert med illeluktende sekresjon, spesielt når det foreligger fimose. Smertene er vanligvis minimale i forhold til destruksjonen. Ubehandlet vokser cancer penis og ødelegger glans og preputiet og kan destruere hele penis. Bucks fascie virker i begynnelsen som en barriere, men etter hvert vokser tumor gjennom og infiltrerer corpora cavernosa. Via lymfebanene spres kreftcellene til de overflatiske og dype lyskeglandlene og kan forårsake ulcerasjon, nekrose og blødning. På grunn av rikelig kommunikasjon mellom de dype lymfebanene og det subkutane vev sprer kreftcellene seg lett til bilaterale regionale lymfeknuter. Fjernmetastaser sees vanligvis i lunger og lever, men forekommer også i bein, hjerne og hud.
UICC (Union International Cancer Centre) har utgitt regler for kategorisering av peniscancer (10, 11) og for histologisk gradering (10) (tab 1).
Tabell 1 Gradering og T-klassifikasjon av peniscancer
GX
Graden av differensiering kan ikke bestemmes
G 1
Høyt differensiert
G 2
Middels differensiert
G 3 – 4
Lite differensiert/udifferensiert
TX
Primærtumor kan ikke vurderes
T0
Ingen synlig primærtumor
Tis
Carcinoma in situ
Ta
Ikke-invasiv verrukøst karsinom
T1
Tumor infiltrerer subepitelialt bindevev
T2
Tumor infiltrerer corpus spongiosum og cavernosum
T3
Tumor infiltrerer urethra eller prostata
T4
Tumor infiltrerer andre tilgrensende strukturer
Undersøkelser
Hos pasienter med forandringer på penis som ser benigne ut og som ikke responderer på kortvarig konservativ behandling, bør det alltid tas biopsi. Den bør være så dyp at man kan uttale seg om dybdeinfiltrasjon. Ved påvist peniscancer må man ved klinisk undersøkelse vurdere størrelsen, lokalisasjonen og fiksasjonen av tumor samt om den affiserer corpora cavernosa. Tumors største diameter angis i millimeter. Helst bør affeksjonen dokumenteres med et fargefoto som vedlegg til journalen (centimetermål vedlagt). Lyskene palperes med henblikk på metastaser. Ledsagende infeksjonstegn beskrives. Laboratorieprøver med henblikk på infeksjon, anemi og nyrefunksjon bør tas.
For å avgjøre hvor utbredt tumor er, kan ultralydundersøkelse benyttes. Denne undersøkelsen er lite brukt i Norge, men kan gi god informasjon om cancerens utbredelse i penis. CT og MR har vært brukt både til å vurdere utbredelsen av tumor i penis og spredning til glandlene. MR gir best informasjon om forandringene i penis.
Regional spredning
På grunn av ledsagende infeksjon kan lyskeglandlene være forstørret som reaksjon på betennelsen. Enkelte anbefaler en kur med antibiotika i fire uker for å se om hevelsen av lyskeglandlene går tilbake. Vaktpostlymfeknute (sentinel node) for peniscancer er beliggende nær foreningen av v. epigastrica superficialis og v. saphena magna (12). Dersom denne lymfeknuten ikke inneholder kreftceller, kan man i de fleste tilfeller utelukke regional spredning (13). Biopsi fra vaktpostlymfeknute tas vanligvis i forbindelse med kirurgi av primærtumor. Ved forstørrede lymfeknuter kan cytologisk finnålspunksjon fra glandlene gi en sikker malignitetsdiagnose, selv om benigne forandringer i punktatet ikke utelukker spredning av kreftsvulsten.
Behandling
I det følgende omtales behandling av plateepitelkarsinom. Behandling ved melanom og basocellulært karsinom omtales ikke.
Behandlingen er avhengig av tumors størrelse og pasientens alder og allmenntilstand. European Association of Urology la i 2000 frem retningslinjer for behandling av cancer penis (Guidelines on penile cancer, presentert på kongress i European Association Urology, Brussel 2000).
Primærtumor
Ved carcinoma in situ anbefales penisbevarende behandling i form av laser eller lokal eksisjon (14). Ved peniscancer stadium Ta-1G1 – 2 anbefales i de tilfeller hvor pasienten kan kontrolleres regelmessig, penisbevarende behandling med laser, lokal eksisjon med rekonstruktiv kirurgi eller strålebehandling. Det siste alternativet består av enten brakyterapi (innsettelse av radioaktive kilder med meget kort rekkevidde av strålene) eller ekstern strålebehandling. 12 – 17 % av pasientene får lokalt residiv, som behandles kirurgisk. Regelmessige kontroller er essensielt for å behandle et lokalt residiv i tide. Dersom dette ikke er gjennomførbart, bør det utføres partiell amputasjon. Ved peniscancer stadium T1G3 og T ≥ 2 er standardbehandling partiell amputasjon, total amputasjon eller emaskulasjon, avhengig av tumors størrelse. I selekterte tilfeller kan man velge konservativ behandling når tumor inntar mindre enn halvparten av glans og pasienten kan kontrolleres regelmessig.
Kommer det residiv etter konservativ behandling, velges fortsatt konservativ behandling dersom residivtumor ikke infiltrerer i corpora cavernosa. Dersom slik infiltrasjon forekommer, må det utføres partiell eller total amputasjon.
Når det er liten risiko for regional spredning (pTis, pTaG1-2 eller pT1G1), anbefales ikke lymfadenektomi. Dersom observasjon ikke er mulig, anbefales en modifisert lymfadenektomi. Hos pasienter med høy risiko (pT ≥ 2 eller G3) anbefales modifisert eller radikal lymfadenektomi. Pasienter med middels risiko (pT1G2) og med innvekst i kar og lymfebaner bør få utført modifisert lymfadenektomi, eventuelt utvidet til radikal lymfadenektomi hvis glandlene er tumorpositive. Bilateral radikal lymfadenektomi er standardbehandling ved palpable regionale glandler. Det er stor uenighet om når man skal utføre bekkenlymfadenektomi. Pasienter med fikserte lyskeglandler eller positive bekkenglandler er kandidater for kjemoterapi etterfulgt av radikal ilioinguinal lymfadenektomi.
Kirurgiske prosedyrer
Ved partiell penisamputasjon bør man legge snittet 2 cm proksimalt for tumor for å få tumorfrie render. Ved radikal inguinal lymfadenektomi fjernes de overflatiske og dype glandler som ligger mellom følgende anatomiske strukturer: ligamentum inguinale, adduktormuskelen, sartoriusmuskelen med femoralvenen og arterien beliggende dorsalt (15).
Modifisert lymfadenektomi i lyskeområdet er et mindre inngrep enn radikal lymfadenektomi. Disseksjonen er begrenset til partiet lateralt for femoralarterien.
Strålebehandling
Både partiell og total penektomi er mutilerende inngrep som kan forårsake store psykiske problemer. Det er derfor naturlig at man vurderer om det er andre kurative muligheter, spesielt ved små svulster. Med strålebehandling kan man bevare organet. Det kan benyttes både ekstern strålebehandling og brakyterapi, men den sistnevnte behandlingen egner seg bare ved små svulster (16).
Kjemoterapi
Cisplatin, 5-fluoruracil, vinkristin, metotreksat og bleomycin er benyttet (17). Effekten av disse cellegifter er oftest relativt dårlig. Pasientens høye alder begrenser som regel gjennomførbarheten av intensiv kjemoterapi. Ved meget langtkomne tilfeller kan multimodal behandling (kombinasjon av kirurgi, stråler og kjemoterapi) av og til gi et overraskende godt resultat, og bør prøves, også i palliativ øyemed.
Etterkontroll
Pasienter som behandles konservativt, skal kontrolleres hver annen måned de første to år, hver tredje måned tredje året og deretter hver sjette måned. Pasienter som er behandlet med partiell eller total penektomi, skal kontrolleres hver fjerde måned de første to år, to ganger tredje året og deretter årlig.
Pasienter med glandelmetastaser og fjernmetastaser der primær tumor er fjernet, skal undersøkes hver annen måned i to år, hver tredje måned tredje året og hver sjette måned de to derpå følgende år. Dersom inguinal lymfadenektomi er utført (pN0), skal klinisk undersøkelse gjennomføres hver fjerde måned i to år og hver sjette måned tredje året. Senere er det ikke nødvendig med kontroller. Ved de øvrige tilfellene må kontrollene individualiseres.
Livskvalitet
Til tross for delvis store problemer med seksuallivet hos enkelte pasienter ble den totale livskvaliteten beskrevet som tilfredsstillende hos de fleste i en retrospektiv undersøkelse av norske tumorfrie pasienter (18, 19). Opjordsmoen og medarbeidere (19) fant at seksualfunksjonen var best hos menn som var behandlet med strålebehandling, og dårligst hos pasienter hvor man hadde prøvd penisbevarende kirurgi (lokal eksisjon, penisamputasjon). Pasienter i sistnevnte gruppe opplevde større problemer med sitt seksualliv enn pasienter som hadde gjennomgått total amputasjon av cancer penis. Dette forbausende resultat gjenspeiler muligens at diskrepansen mellom pasientens forventninger og deres erfaringer med henblikk på seksualfunksjonen var størst hos pasienter etter konservativ kirurgi. Resultatene av undersøkelsen understreker nødvendigheten av inngående preoperativ informasjon hvor legen ikke lover pasienten for mye (18).
Prognose
Prognosen for plateepitelcancer i penis er avhengig av utbredelsen av kreftsvulsten ved diagnosetidspunktet og av adekvat behandling og oppfølging. Tidlig erkjennelse av den maligne tilstand er dermed essensielt. Ved lokalisert cancer uten metastaser er femårsoverlevelsen ca. 80 %. Ved metastaser til lysker, men ikke til bekkenglandler, er overlevelsen om lag 40 – 50 %. Dersom bekkenglandlene er involvert, er femårsoverlevelsen 20 %. Pasienter med fjernmetastaser kan ikke forventes å leve i mer enn tre år.
Hvem skal behandle peniscancer i Norge?
Med bare ca. 40 nye tilfeller av cancer penis hvert år i Norge får ingen enkelt urolog nok erfaring med behandlingen av denne kreftformen. Mange tilfeller krever eksperimentelle diagnostiske og terapeutiske opplegg, spesielt hvis det gjelder organsparende behandling. Et multimodalt team ansees best egnet for å kunne forbedre prognosen og samtidig bevare pasientens sekualfunksjon mest mulig. Norsk Urologisk Cancer Gruppe har anbefalt at behandling av peniscancer i alle stadier skal være en regionsykehusoppgave. Med dette vil noen få spesialavdelinger i Norge få tilstrekkelig erfaring i behandlingen av tilstanden, både hva organsparende behandling angår ved tidlige tilfeller og mer omfattende terapi ved langtkommet sykdom. Etter behandlingen bør kontrollene prinsipielt foregå ved regionsykehusenes poliklinikker eller etter avtale hos sentralsykehusenes urologer. I epikrisen fra regionsykehuset må det nøye informeres om målsettingen med behandlingen (kurativ, palliativ), risikoen for residiv og muligheter for sekundær behandling i tilfelle tilbakefall.
Konklusjon
Pasienter med hudforandringer på penis som er resistente etter noen få ukers behandling, bør av primærlegen henvises til spesialist for videre utredning, som ofte inkluderer biopsitaking. Behandling og kontroll av alle stadier av cancer penis er en regionsykehusoppgave. Dette vil gi spesialister tilstrekkelig erfaring med både organsparende og mer mutilerende behandling av denne relativt sjeldne kreftformen.
