Kreft i livmoren har vist en jevnt stigende forekomst, og i dag diagnostiseres om lag 500 nye tilfeller årlig i Norge (1) (fig 1), noe som er i tråd med utviklingen i resten av den industrialiserte del av verden. Denne økningen har blant annet vært tilskrevet en økende gjennomsnittsalder i befolkningen, samt ernæringsmessige og hormonelle faktorer (2). Identifiserte høyrisikogrupper er tamoksifenbrukere og kvinner fra familier med hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC) (3, 4). Endometriekarsinom har oftest en god prognose, da sykdommen som regel gir tidlige symptomer i form av blødning (2). Om lag 80 % av pasientene diagnostiseres og behandles mens sykdommen er lokalisert til uterus, og femårsoverlevelsen er da på over 80 % (5 – 7).
Et masseundersøkelsesprogram mot en kreftsykdom har til hensikt å redusere antall tilfeller av sykdommen. En forutsetning for dette er at det finnes forstadier som lar seg avdekke før kreft foreligger. I tillegg er målet å redusere antall dødsfall og antall tapte personår på grunn av kreftsykdommen. I dette ligger det at man gjennom et masseundersøkelsesprogram klarer å avdekke kreftsykdommen tidligere og dermed bedre prognosen (8).
Det er en rekke medisinske og organisatoriske forutsetninger som må være til stede for at en masseundersøkelse skal gi gode resultater (9). Sykdommen bør være vanlig og forårsake en alvorlig tilstand eller død. Den bør ha en lang asymptomatisk fase som kan diagnostiseres. Det videre forløpet fra sykdommen oppstår til alvorlig sykdom og død bør være kjent. Videre må en effektiv behandling for forstadium eller tidlig sykdom være tilgjengelig. Prøvene som benyttes, må være sikre og akseptable, og de må ha sensitivitet og spesifisitet slik at personer med rimelig grad av sikkerhet blir klassifisert som sannsynlig friske eller sannsynlig syke.
Den relativt høye forekomsten av endometriekarsinom i befolkningen, mulighet for effektiv behandling i tidlig sykdomsfase kombinert med at endometrieslimhinnen er lett tilgjengelig for undersøkelse tilsier at et masseundersøkelsesprogram kunne være nyttig. Imidlertid frembyr sykdommen som regel tidlige symptomer, noe som i utgangspunktet gjør det mer usikkert om et masseundersøkelsesprogram vil kunne gi en reell overlevelsesgevinst (8) (fig 2).
Materiale og metode
Artikkelen er en litteraturstudie for å belyse mulige metoder for masseundersøkelse mot endometriekarsinom, både generelt i populasjonen og innen spesielle risikogrupper. Presentasjonen baserer seg på litteratur fremskaffet ved begrenset litteratursøk i databasene PubMed, Cochrane og Bibsys.
Figur 1 Observert og forventet insidensrate per 100 000 (verdens standardbefolkning) av corpuscancer i Norge relatert til diagnoseår (1 )
Figur 2 Modell for et sykdomsforløp (cancersykdom generelt) med og uten masseundersøkelse, etter Etzioni og medarbeidere (8 ). Figuren illustrerer at en fremskynding av diagnosen gjennom masseundersøkelse kun vil være nyttig dersom tidlig behandling gir en bedre prognose, altså en forskyvning av dødstidspunkt fra I til II. Dersom dødstidspunktet ikke påvirkes, vil man få en tilsynelatende forlenget overlevelse, men ingen reell overlevelsesgevinst
Aktuelle metoder ved masseundersøkelse
Vevsprøver. Utskrapning har lenge vært ansett som gullstandard for å avdekke sykdom i endometrieslimhinnen. Metodens kostnader og potensielle komplikasjoner har ført til utviklingen av andre former for prøvetaking som er mer anvendelige ved polikliniske konsultasjoner (10, 11). I tillegg har metoden vist seg lite egnet for å fange opp fokale lesjoner (12, 13).
I flere studier har man vurdert nytten av endometrieprøver i utredning av pasienter med symptomer på endometriekarsinom (14, 15). I denne situasjonen har endometrieaspirasjon vist seg å ha en sensitivitet for å påvise endometriekarsinom på 95 %, mens sensitiviteten for å påvise hyperplasi er 30 % (16, 17). Endometriebiopsier gir bedre muligheter for subtyping av karsinomer og hyperplasier (15). 1 280 asymptomatiske kvinner over 45 år ble undersøkt med cytologisk prøve eller endometriebiopsi, og det ble påvist åtte tilfeller av endometriekarsinom (0,6 %) (18). Blant 2 964 peri- og postmenopausale kvinner ble det funnet en tilsvarende lav prevalens av endometriekarsinom (0,1 %) (19). Imidlertid mangler systematiske studier som kan belyse nytten av disse prøvene ved populasjonsbasert masseundersøkelse (16).
Transvaginal ultralydundersøkelse. Neoplastisk og preneoplastisk endometrium er tykkere ved transvaginal ultralydundersøkelse enn normal endometrieslimhinne (20). Nytten av metoden er veldokumentert i utredning av blødningsforstyrrelser (11, 21, 22). I en nordisk multisenterstudie av 1 168 kvinner med postmenopausal blødning ble det ikke påvist endometriekarsinom ved endometrietykkelse under 5 mm (23).
Man har anvendt transvaginal ultralydundersøkelse med tanke på å avdekke asymptomatisk endometriekarsinom (16, 17). Osmer og medarbeidere undersøkte 103 postmenopausale kvinner med blødning og 283 postmenopausale kvinner uten symptomer (24). De påviste endometriekarsinom hos 12,6 % av pasientene med symptomer og hos 3,5 % av pasientene uten symptomer. Ingen tilfeller av endometriekarsinom ble påvist ved endometrietykkelse under 4 mm. Antall tilfeller med endometriekarsinom i gruppen uten symptomer var betydelig høyere enn forventet, og antall tilfeller av kompleks og atypisk hyperplasi var lavere enn ventet (23, 25). Til sammenlikning ble det blant 5 013 asymptomatiske kvinner fulgt med transvaginal ultralydundersøkelse over en femårsperiode påvist seks tilfeller av endometriekarsinom (0,12 %) og 18 tilfeller av hyperplasi med atypi (0,4 %) (26). Tilsvarende ble 478 asymptomatiske postmenopausale kvinner undersøkt i en privatpraksis med transvaginal ultralydundersøkelse ved årlig rutinekontroll. Kun ett tilfelle (0,2 %) med overflatisk adenokarsinom i endometriet ble påvist (27). Likevel er det slik at selv om undersøkelsens sensitivitet er god, blir spesifisiteten for lav når metoden anvendes på asymptomatiske kvinner der sykdomsprevalensen er lav (17). Man har derfor forsøkt å supplere med dopplerundersøkelse (28) og serummålinger av CA 125 (29), uten at dette har gitt mer informasjon enn ultralydundersøkelsen alene.
Andre metoder. DNA-ploiditetsmålinger (30) og morfometriske analyser (31) har vist seg nyttige for å predikere utviklingen fra atypisk hyperplasi til endometriekarsinom. Nye metoder der man tar i bruk molekylære prinsipper for å avdekke tidlig sykdom, har også vært forsøkt ved en rekke kreftformer (32, 33). K-ras- og p53- mutasjoner og p16- metylering er eksempler på gendefekter som er blitt identifisert for eksempel i avføring fra pasienter med kolorektalcancer og pancreascancer, i sputum fra pasienter med lungecancer, i urin fra pasienter med blærecancer og i aspirat fra uterinhulen fra pasienter med endometriekarsinom (32 – 34). Forandringer i tumorsuppressorgenet PTEN har også vært foreslått som en mulig tidlig markør for endometriekarsinom, men den praktiske nytten er foreløpig uavklart (35).
Aktuelle målgrupper
Knapt halvparten av pasienter med cancer mammae får behandling med tamoksifen (3). Tamoksifenbrukere har to til tre ganger økt risiko for å utvikle endometriekarsinom. Dette kunne således representere en pasientgruppe der undersøkelse av asymptomatiske kvinner kunne tenkes å gi en større gevinst. Love og medarbeidere fulgte 357 tamoksifenbrukere med transvaginal ultralydundersøkelse i 66 måneder samt 130 kontrollpasienter som ikke tok tamoksifen (36). De påviste høyere gjennomsnittlig endometrietykkelse for tamoksifenbehandlede kvinner. Med en grense for endometrietykkelse på 6 mm for videre utredning fant de en forekomst av falskt positive undersøkelser på 46 %. Problemene med lav spesifisitet ved undersøkelsen er også verifisert i andre studier, og i dag anbefales derfor ikke rutineundersøkelse av endometriet hos asymptomatiske tamoksifenbrukere (3, 37).
Den kumulative risiko for å utvikle endometriekarsinom innen 70 års alder er beregnet til 30 – 40 % ved påvist HNPCC-assosiert mutasjon og til 15 % for førstegradsslektninger til pasient med hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer. Til sammenlikning er risikoen 3 % for befolkningen for øvrig (4). I tillegg til økt risiko utvikler sykdommen seg gjennomsnittlig 15 år tidligere i HNPCC-familier. På grunn av denne økte risikoen anbefales det at kvinner i slike familier følges med en kombinasjon av transvaginal ultralydundersøkelse og vevsprøve fra endometriet. I studier av postmenopausale kvinner med symptomer er det demonstrert at metodene benyttet i kombinasjon gir høyere sensitivitet og spesifisitet enn om de benyttes separat (38). Mange av kvinnene i HNPCC-familier som skal følges med rutinekontroller vil være premenopausale, noe som gjør overføringsverdien usikker. Likevel er det grunn til å anta at en kombinasjon av metodene i en gruppe med så høy sykdomsprevalens vil gi en akseptabel prediktiv verdi av testene og en potensiell gevinst for denne pasientgruppen (4). Selv om effekten på overlevelse ikke er belyst i systematiske studier, anbefales det i dag at kvinner i HNPCC-familier følges med tanke på å avdekke tidlig endometriekarsinom fra 25 – 35 års alder (4).
Konklusjon
Det er per i dag ingen studier som dokumenterer en sikker gevinst av masseundersøkelse mot endometriekarsinom. Selv om man kjenner til forstadier som antas å kunne utvikle seg til karsinom, er mye fortsatt ukjent når det gjelder den naturlige sykdomsutviklingen. Kvaliteten på tilgjengelige metoder er også for lav til at personer kan bli klassifisert som sannsynlig friske eller sannsynlig syke med en rimelig grad av sikkerhet ved masseundersøkelse av en hel befolkning. Blant tamoksifenbrukere har metodene vist seg å ha enda større usikkerhet, og selv om disse har en noe økt risiko for sykdomsutvikling, anbefales det heller ikke systematisk masseundersøkelse av denne pasientgruppen. For kvinner fra familier med hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer, derimot, er risikoen for å utvikle sykdommen så stor at det anbefales at de følges med en kombinasjon av transvaginal ultralydundersøkelse og vevsprøve fra endometriet. Selv om dokumentasjon mangler, er det grunn til å anta at en kombinasjon av disse metodene benyttet innen denne høyrisikogruppen vil gi en akseptabel prediktiv verdi av testene og en potensiell gevinst.
På grunn av bedret tilgang på transvaginal ultralydundersøkelse blant gynekologer, ser man i dag en økende forekomst av villscreening. Dette genererer i mange tilfeller behov for ytterligere utredning og ev. behandling, med tilhørende risiko for komplikasjoner. Som det fremgår av denne litteraturgjennomgangen er det meget tvilsomt om det er noen helsegevinst knyttet til masseundersøkelse med tanke på å avdekke tidlig endometriekarsinom. På denne bakgrunn er det grunn til å advare mot ukritisk bruk av transvaginal ultralydundersøkelse innen endometriediagnostikk.
