På initiativ fra Seksjon for infeksjonssykdommer ved barnesenteret, Ullevål universitetssykehus ble det 26. – 27.4. 2001 arrangert et fagseminar for regionsykehusene og sykehusene i Helseregion Sør og Øst.
Deltakerne på fagseminaret var barneleger og annet fagpersonell med særlig interesse for og kunnskap om hepatitt C-virusinfeksjon hos barn. I tillegg var en barnehepatolog fra Birmingham Children’s Hospital og en barnegastroenterolog fra Barnens sjukhus ved Huddinge universitetssjukhus til stede, begge med lang erfaring når det gjelder oppfølging og behandling av hepatitt C hos barn. Formålet med møtet var å komme frem til felles retningslinjer for diagnostikk, oppfølging og behandling av hepatitt C-infeksjoner hos barn.
Det eksisterer foreløpig ingen internasjonale konsensusrapporter når det gjelder håndtering av hepatitt C-smitte hos barn. Deltakernes kliniske erfaringer og internasjonale rapporter, som i stor grad omhandler voksne pasienter, har vært retningsgivende for våre forslag til oppfølging.
Epidemiologi
Internasjonal situasjon
Forekomsten av hepatitt C hos friske barn i den vestlige verden er svært lav og varierer fra ca. 0 % i Japan (1) til 0,4 % hos barn i alderen 12 – 19 år i USA (2). Det er en mye høyere forekomst i spesielle pediatriske grupper. Undersøkelser av barn som mottok gjentatte blodtransfusjoner før innføring av screening, viser at rundt 60 % av barn med talassemi, 15 – 20 % av hemodialysepasienter og 3 – 4 % av dem som har gjennomgått behandling for maligne lidelser, er anti-hepatitt C-viruspositive (3).
Hepatittforekomst i Norge
Da de fleste tilfeller av hepatitt C-virusinfeksjon er asymptomatiske, reflekterer ikke tilfellene meldt til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS), Folkehelseinstituttet den reelle smitteforekomsten i Norge.
Det er kun utført en populasjonsbasert studie på gravide i Norge. Sju av 970 gravide kvinner (0,7 %), undersøkt i 1992 – 93 hadde antistoffer mot hepatitt C (4). Til sammenlikning var forekomsten blant blodgivere ved Ullevål universitetssykehus i 1998 kun fire av 3 051 (0,31 %) (4). Med en forekomst av antistoffer mot hepatitt C blant norske gravide på 0,2 – 1,3 % og en transmisjonsrate på 5 – 10 % (5, 6) hos antistoffpositive mødre, vil det fødes 6 – 78 barn med hepatitt C-virusinfeksjon i Norge hvert år.
I perioden 1990 – 2000 ble det ved Rikshospitalets barneavdeling diagnostisert 12 barn med kronisk hepatitt C-virusinfeksjon. Alle barna var smittet via kontaminerte blodprodukter. Det har foreløpig ikke vært indikasjon for medikamentell behandling hos noen av pasientene. (T. Sandengen, Barneklinikken, Rikshospitalet, personlig meddelelse).
Bakgrunn for anbefalingene
Naturlig forløp
Hos voksne fører hepatitt C-virusinfeksjon til kronisk hepatitt i ca. 70 – 80 % av tilfellene og utvikling av levercirrhose hos ca. 20 % av pasientene i løpet av 20 år (7). Risiko for utvikling av hepatocellulært karsinom, når cirrhose allerede er utviklet, er 1 – 4 % per år (8).
Persisterende infeksjon utvikles hos minst 85 % av infiserte nyfødte (2). Det er usikkert om risikoen for kronisk leversykdom og komplikasjoner øker ved vertikal smitte sammenliknet med parenteral smitte.
Vertikalt smittede barn har typisk forhøyede ALAT-verdier de første leveårene med senere normalisering (9, 10). Ved persisterende viremi utvikler barna histologisk kronisk hepatitt. De histologiske forandringene er vanligvis milde de første 10 – 20 årene (9, 10). Anekdotiske rapporter beskriver imidlertid utvikling av dekompensert cirrhose hos barn helt ned i fire, seks, 11 og 13 års alder (11, 12). I sjeldne tilfeller har infeksjonen et svært aggressivt forløp uten at man har klart å identifisere årsaken.
Det er beskrevet spontan remisjon i inntil 45 % av tilfellene hos barn smittet med hepatitt C-virus parenteralt (13). Sammenliknet med voksne ser det ut til at barn har lavere virusnivåer i blodet og lavere risiko for utvikling av progredierende leversykdom (14, 15).
Smitte
Etter innføring av hepatitt C-virusscreening av blodprodukter i begynnelsen av 1990-årene, er smitte etter transfusjon nærmest eliminert. Vertikal smitte er godt dokumentert og dominerer nå som risikofaktor hos barn (5, 6, 16).
Transmisjonsraten er 5 – 10 % hos mødre med antistoffer mot hepatitt C-virus alene (5, 6) og ca. 15 % hos mødre som i tillegg er HIV-positive. Denne forskjellen antas å ha sammenheng med høyere virusmengde hos dobbeltinfiserte (17).
Det er ikke dokumentert vertikal smitte ved negativ hepatitt C-virus-PCR-status hos mor (5, 6). Høye hepatitt C-virus-RNA-nivåer (> 1 million kopier/ml) øker risikoen for vertikal smitte (6). Det er foreløpig uklart om genotypen har betydning for transmisjonsraten.
Vi vet lite om tidspunktet for vertikal smitte. Overføres viruset perinatalt, vil man teoretisk kunne redusere smitterisiko ved keisersnitt. Tidligere studier har ikke vist økt risiko for vertikal smitte ved vaginal fødsel sammenliknet med keisersnitt (5, 6, 17). Gibb og medarbeidere viste i en studie av 441 hepatitt C-antistoffpositive gravide at keisersnitt reduserte risikoen for vertikal smitte signifikant (16). Risikoen var lavest ved planlagte keisersnitt. Studien har svakheter da den ikke er randomisert og det ikke er redegjort for andelen HIV-positive innen de ulike gruppene.
Amming ser ikke ut til å øke smitterisikoen til tross for at hepatitt C-virus-RNA kan påvises i colostrum. Det har vist seg å være like stor smitterisiko hos barn som ammes som hos flaskeernærte (16, 17).
|
Tabell 1 Gunstige faktorer for vellykket medikamentell behandling (monoterapi og kombinasjonsterapi) hos voksne og barn med kronisk hepatitt C
|
|
Kort sykdomsvarighet
|
|
Ung alder
|
|
Milde histologiske forandringer
|
|
Lave HCV-RNA-nivåer (dvs. < 2 millioner kopier/ml)
|
|
Genotype 2 og 3 med liten grad av genetisk heterogenisitet
|
|
Tabell 2 Forslag til oppfølging av risikogravide og deres barn
|
|
Oppfølging av den gravide
|
|
Hepatitt C-antistoffer i løpet av 1. trimester
|
|
Ved positive HCV-antistoffer: HCV-PCR-test ved to forskjellige tidspunkter. Den siste prøven anbefales tatt så nær opp til terminen som mulig, ev. i forbindelse med fødsel
|
|
|
Oppfølging av barnet
|
|
Ved to negative HCV-PCR-tester hos mor: ingen oppfølging nødvendig
|
|
Hepatitt C-antistoffer ved 12 måneders alder. Ved negative antistoffer ingen videre kontroll
|
|
Alternativt: HCV-PCR-test ved 3 måneders alder og HCV-PCR og antistoffer ved 12 måneders alder. Ved to negative PCR-tester og bortfall av antistoffer anbefales ingen videre kontroll
|
|
Ved positiv HCV-PCR-status: årlige kontroller av HCV-PCR og ALAT. Ved forhøyet ALAT-nivå anbefales kontroll av ALP, GT, bilirubin, albumin, Hb, INR
|
|
Ved persisterende forhøyede ALAT-verdier og positiv PCR: leverbiopsi
|
Diagnostikk
Ved spørsmål om hepatitt C-virusinfeksjon benyttes primært tredjegenerasjons ELISA-tester for å påvise antistoffer. En positiv ELISA-test, som har en sensitivitet på > 97 % og en spesifisitet på > 99 % (18), bekreftes med en immunologisk analyse (RIBA). Positive antistoffer betyr enten tidligere gjennomgått infeksjon eller pågående infeksjon. Antistoffer påvises vanligvis 5 – 6 uker etter smittetidspunktet. Nyfødte kan ha persisterende maternelle antistoffer i inntil 16 måneder, men ca. 95 % av barna vil være negative ved 13 måneders alder (5, 16). Det eksisterer foreløpig ingen tester som skiller mellom egenproduserte og maternelle antistoffer.
Deler av virusgenomet (HCV-RNA) kan påvises ved bruk av genteknologiske metoder som polymerasekjedereaksjon (PCR). Positiv hepatitt C-virus-RNA-prøve indikerer viremi og persisterende infeksjon. Hepatitt C-virus-RNA kan påvises allerede 1 – 2 uker etter smittetidspunktet. I perioden fra smitte til antistoff kan påvises, kan funn av hepatitt C-virus-RNA være eneste markør på smitte.
Det er mulig å kvantifisere mengden virus med genteknologiske metoder. Deteksjonsgrensen for hepatitt C-virus ved PCR er 50 viruskopier/ml (K. Skaug, Folkehelseinstituttet, personlig meddelelse). PCR har en spesifisitet på 97 % uavhengig av barnets alder. Sensitiviteten har vist seg å være lav, ca. 22 %, før en måneds alder, deretter raskt stigende til 97 % (16).
Serum-ALAT er den viktigste biokjemiske markør på leversykdom ved hepatitt C-infeksjoner. ALAT-verdiene fluktuerer og en normalverdi utelukker imidlertid verken aktiv infeksjon, progredierende leversykdom eller cirrhose. Normalisering av ALAT-nivå under antiviral behandling betyr ikke nødvendigvis at behandlingen har vært vellykket (19). Histologisk vurdering av leverbiopsi er fortsatt «gullstandard».
Behandling
Vellykket behandling defineres som bortfall av hepatitt C-virus-RNA målt seks måneder etter avsluttet behandling.
Inntil 1998 – 99 ble voksne pasienter med kronisk aktiv hepatitt C behandlet med interferon-a. Behandlingen gav varig respons hos under 20 % av pasientene (20, 21).
Ved å kombinere interferon-a med ribavirin oppnås varig respons hos rundt 40 % av pasientene med kronisk infeksjon (20, 22).
Binder man interferon-a til et polyetylenglykomolekyl får man et biologisk aktivt molekyl med lengre halveringstid og bedre farmakokinetikk (23). Dette medikamentet, Pegylert interferon-a, kan doseres en gang ukentlig og gir bedre varig respons enn interferon-a alene (24). Pegylert interferon-a kombinert med ribavirin har i ferske studier gitt en varig behandlingsrespons på opp mot 54 % hos voksne pasienter (25). Kombinasjonsbehandlingen tar 6 – 12 måneder, er kostbar og forbundet med relativt hyppige bivirkninger.
Hittil er det ikke publisert placebokontrollerte studier, verken når det gjelder antiviral monoterapi eller kombinasjonsbehandling hos barn. En gjennomgang av flere heterogene, ikke-kontrollerte studier av interferonbehandling hos barn viste en påfallende lik behandlingsrespons på 33 – 45 % (26). Dette er en signifikant bedre respons enn det man ser hos voksne. En, ikke avsluttet, multisenterstudie, hvor 61 barn i alderen 5 – 18 år ble behandlet med interferon-a, 3 millioner IE/m², subkutant tre ganger i uken og ribavirin 8 – 15 mg/kg/døgn peroralt, viste at 58 % av barna hadde respondert med negativ HCV-RNA etter 24 ukers behandling. Tre pasienter måtte trekke seg fra studien pga. bivirkninger (27).
Det er identifisert seks genotyper og en rekke subtyper av viruset. Hos et enkelt individ kan viruset, pga. høy mutasjonsrate, bestå av en heterogen populasjon av virale genomer. Denne heterogenisiteten er årsak til varierende kliniske forløp og mangel på behandlingsrespons (2, 14). I Norge er genotype 1, 2 og 3 vanligst med en dominans av genotype 3a på rundt 50 %.
Prediktive faktorer for vellykket behandling hos barn og voksne er angitt i tabell 1 (11, 20, 24, 27).
Anbefalinger
Oppfølging av risikogravide og barn født av hepatitt C-positive mødre
Vi anbefaler ikke generell screening av hepatittantistoffer i svangerskapet da vi foreløpig ikke kjenner tiltak som sikkert reduserer risiko for vertikal smitte og det ikke finnes effektiv vaksine mot hepatitt C. Gravide med en anamnese som kan gi mistanke om risikoatferd i form av tidligere sprøytemisbruk eller som har mottatt gjentatte blodtransfusjoner, anbefales testet med hepatitt C-virusantistoffer. Forslag til oppfølging av risikogravide og deres barn er angitt i tabell 2.
Ved påviste anti-hepatitt C-virusantistoffer anbefales testing med PCR ved to forskjellige tidspunkt i graviditeten. Siste PCR anbefales tatt så kort tid før forløsningen som mulig. RNA-nivåene ser ut til å stige mot slutten av svangerskapet, og risikoen for å få et falskt negativt resultat reduseres ved å ta den siste prøven sent i svangerskapet (28).
Av frykt for å miste barn for oppfølging anbefaler vi kontroll av anti-hepatitt C-virusantistoffer allerede ved 12 måneders alder. Noen få, ikke smittede, barn vil da fortsatt ha påvisbare maternelle antistoffer og bør kontrolleres på ny ved 18 måneders alder. For å spare foreldrene for lang tids usikkerhet kan man alternativt undersøke barnet med hepatitt C-virus-PCR ved forslagsvis tre og 12 måneders alder. Ved to negative PCR-prøver og bortfall av maternelle antistoffer kan oppfølgingen av barnet avsluttes.
Barn med positiv PCR bør følges med årlige kontroller av PCR- og ALAT-verdier. Ved vedvarende PCR-positivitet og forhøyet ALAT-nivå anbefaler vi utvidede blodprøvekontroller, som angitt i tabell 2, og leverbiopsi.
Det er ikke beskrevet utvikling av hepatocellulært karsinom i barneårene sekundært til kronisk hepatitt C-virusinfeksjon. Vi foreslår derfor at oppfølging med tanke på cancerutvikling hos kronisk infiserte, med regelmessige ultralydundersøkelser av lever og alfaføtoproteinkontroller, overlates til voksenmedisinerne dvs. til etter at barnet har fylt 16 – 18 år.
|
Tabell 3 Behandlingsanbefalinger for barn med kronisk hepatitt C-virusinfeksjon
|
|
Indikasjon for behandling
|
|
Forhøyet ALAT-verdi
|
|
HCV-RNA-positivitet
|
|
Manglende kontraindikasjoner og funn ved leverbiopsi forenlig med kronisk hepatitt
|
|
|
Behandling
|
|
Interferon-a 3 – 5 millioner IE/m² intramuskulært eller subkutant tre ganger per uke i 12 måneder
|
|
|
Oppfølging under behandling
|
|
Månedlige kontroller av Hb, trombocytter, leukocytter, vekt, lengde
|
|
Fritt T4, TSH, autoantistoffer kontrolleres før behandlingsstart og hver 3. måned
|
|
HCV-RNA-kontroll etter 12 uker. Ved fortsatt positivitet avsluttes behandlingen
|
|
|
Behandlingsrespons
|
|
HCV-RNA-negativitet 6 måneder etter avsluttet behandling.
|
|
|
Kontraindikasjoner for behandling
|
|
Leukocytter < 1,5 × 10⁹/l, granulocytter < 0,75 × 10⁹/l
|
|
Trombocytter < 50 × 10⁹/l
|
|
Alvorlige psykiske lidelser
|
|
Intraktabel epilepsi
|
|
Organtransplanterte med unntak av levertransplanterte
|
|
Dekompensert leversykdom
|
|
|
Relativ kontraindikasjon
|
|
Alder < 2 år
|
|
Dårlig justert diabetes
|
|
Autoimmune sykdommer
|
|
Tabell 4 Viktige forskningsspørsmål når det gjelder hepatitt C-virusinfeksjoner hos barn
|
|
Når smittes barnet: intrauterint eller perinatalt?
|
|
Reduserer keisersnitt risikoen for vertikal smitte?
|
|
Øker amming risikoen for smitte?
|
|
Hva er det naturlige forløpet av hepatitt C hos barn smittet vertikalt?
|
|
Hvor effektivt og sikkert er antiviral kombinasjonsbehandling?
|
Behandling
I prinsippet er alle pasienter med kronisk hepatitt C-infeksjon kandidater for antiviral behandling. Risiko og fordeler ved behandlingen må vurderes individuelt.
Det var på møtet enighet om kriterier for oppstart av behandling (tab 3). Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av progredierende leversykdom (19).
Vi har foreløpig ingen sikre holdepunkter for at peginterferon-a eller kombinasjonsbehandling med interferon-a og ribavirin er mer effektivt hos barn enn monoterapi med interferon-a alene. Da peginterferon-a foreløpig ikke er testet på barn og kombinasjonsterapi er forbundet med flere bivirkninger enn monoterapi, anbefaler vi primært interferon-a alene til barn. Behandling med interferon-a i 12 måneder har vist seg å være mer effektivt enn behandling i seks måneder (26). Ved fortsatt positiv hepatitt C-virus-RNA etter 12 uker seponeres behandlingen, da dette er en prediktor for manglende behandlingsrespons (21, 22). Denne pasientgruppen vil det være aktuelt å tilby kombinasjonsterapi. Det anbefales å bestemme genotype og virusmengde i serum før oppstart av behandling. Høye virusnivåer og påvisning av genotype 1 vil kunne forklare en manglende behandlingsrespons.
Bivirkninger ved interferonbehandling er vanlige. Det ser ut til at de yngste barna tolererer behandlingen best og behandlingen må sjelden avbrytes pga. bivirkninger. Influensaliknende symptomer med feber og redusert allmenntilstand forekommer hos 90 – 100 % av barna. Disse symptomene opphører vanligvis spontant i løpet av de første 14 dagene. Rundt 50 % av pasientene utvikler anoreksi og vekttap. Interferon-a kan føre til tilveksthemning og det må utøves forsiktighet når det gjelder behandling av barn i en kraftig vekstfase, dvs. de første 2 – 3 leveår og i puberteten.
De fleste barna får fall i nivåene av granulocytter og trombocytter. Hematologisk status må kontrolleres minst en gang hver måned under behandlingen. Ved leukocytter < 1,5 × 10⁹/l, granulocytter < 0,75 × 10⁹/l eller trombocytter < 50 × 10⁹/l må interferondosen reduseres.
Depressive symptomer, som beskrevet hos voksne, ser ut til å forekomme langt sjeldnere hos barn. Ribavirin akkumuleres i erytrocyttene og forårsaker hemolyse. Dette er vanligste årsak til seponering av behandling.
Forslag til oppfølging under behandling og kontraindiksjoner for behandling er angitt i tabell 3.
Interferon-a kan føre til forverring av autoimmune tilstander (29).
Pasienter med kronisk hepatitt C-virusinfeksjon bør unngå hepatotoksiske medikamenter og vaksineres mot hepatitt A- og B-virus for å forhindre ytterligere leverskade.
Diskusjon
Det er fortsatt svært mange ubesvarte spørsmål når det gjelder hepatitt C-infeksjoner hos barn. Viktige forskningsspørsmål er angitt i tabell 4. Ved Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus planlegger vi å inkludere alle barn født av hepatitt C-smittede mødre i en europeisk multisenterstudie.
Vi vet lite om det naturlige forløpet av hepatitt C-infeksjoner hos barn. Selv om infeksjonen vanligvis har et benignt forløp i barneårene, persisterer den over mange år og kan være årsak til sykdom og død senere i livet. Langtidsoppfølging av smittede barn for å identifisere prediktorer for hvem som trenger behandling blir viktig.
Vi ser så langt ingen grunn til å fraråde verken vaginal fødsel eller amming. Dette vil kunne komme til å endre seg i fremtiden. Fordelene ved amming ansees å være større enn en teoretisk økt risiko for smitte. Studier viser at smitterisikoen er størst ved høye RNA-nivåer hos mor (6), og det kan i fremtiden bli aktuelt å forløse med keisersnitt og ev. fraråde amming i disse tilfellene. Viser det seg i tillegg at langvarig vannavgang og monitorering med skalpelektrode øker risikoen for smitte, blir man nødt til å endre rutinene for fødselsomsorg av infiserte kvinner.
Den psykiske belastningen forbundet med å være smittet av hepatitt C-virus kan være betydelig for den gravide. Det er svært viktig med en god oppfølging under svangerskapet. Man kan se bort fra risiko for vertikal smitte ved to negative hepatitt C-virus-PCR-prøver og dermed berolige mor allerede før eller i forbindelse med fødsel. Er mor hepatitt C-virus-PCR-positiv, er det viktig å motivere for videre oppfølging av barnet. Det må også gis informasjon om at vi, om nødvendig, har et behandlingstilbud til barn med kronisk hepatitt C-virusinfeksjon.
Kombinasjonsbehandling med ribavirin og interferon-a eller peginterferon-a gir klart bedret behandlingsrespons hos voksne enn interferon-a alene (20, 22, 24, 25). Det er god grunn til å tro på en liknende effekt hos barn og om få år vil kombinasjonsbehandling sannsynligvis være førstevalg også hos barn. Før kombinasjonsbehandling kan anbefales som første alternativ er det nødvendig med kliniske studier av sikkerhetsprofil og behandlingseffekt. Ved manglende respons på behandling med interferon-a alene synes vi imidlertid det vil være naturlig å forsøke kombinasjonsbehandling.
Antall kjente hepatitt C-virussmittede barn i Norge er svært begrenset og behandlingen både ressurskrevende og forbundet med hyppige bivirkninger. Vi foreslår derfor at oppfølging og behandling av disse pasientene begrenses til et lite antall regionale sykehus. Disse avdelingene bør samarbeide med erfarne indremedisinere og større europeiske sentre slik at pasientene inkluderes i pågående prospektive studier.
Møtet ble støttet av Barnemedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus og legemiddelfirmaet GlaxoSmithKline.
Som eksterne ressurspersoner deltok professor Deidree Kelly fra Birmingham Children’s Hospital, overlege dr.med. Bjørn Fischler fra Barnens sjukhus, Huddinge universitetssjukhus samt Francis Andre fra GlaxoSmithKline, Belgia.
Øvrige deltakere var: Truls Sandengen, Anniken Østensen, Kjell Hellum, Tore Abrahamsen, Petter Brandtzæg, Anne Eskild, Kjell Skaug, Ole Jacob Johansen, Kjetil Størdal, Atle Hovd, Trond Flægstad, Aud H. Berstad, Hans Olav Fjærli, Kåre Danielsen, Marianne Skreden, Guro Andersen, Ulla Johannison, Karl-Olaf Wathne og Astrid Rojahn.
Vi takker Anne Eskild, Ketil Størdal, Ole Jacob Johansen, Aud Berstad og Tore Abrahamsen for verdifulle kommentarer til manuskriptet.
