Asthma bronchiale og endotelin

Astma er en sykdomstilstand som øker i betydelig grad hos både barn og voksne. Årsaken til astma er fortsatt ikke fullt klarlagt. Over de siste 15 årene er det blitt erkjent at astma er en inflammatorisk sykdom i luftveiene. Den inflammatoriske prosessen fører til bronkial hyperreaktivitet, bronkokonstriksjon, slimhinneødem, mucus hypersekresjon og remodellering, etter hvert med utvikling av irreversible forandringer i luftveiene. Den typiske astmatiske inflammasjon domineres av eosinofile leukocytter. Dette er et resultat av interaksjoner mellom en rekke inflammatoriske celler, cytokiner og andre mediatorsubstanser, men hva som initierer og styrer denne eosinofile inflammasjonen er ukjent.

Hormonet endotelin-1 (ET-1) er den sterkeste vasokonstriktor som er kjent. I tillegg er ET-1 en svært potent bronkokonstriktor og synes å kunne ha egenskaper som kan ha betydning ved utviklingen av astma. Hovedmålene med avhandlingen var å undersøke hvilken rolle ET-1 har ved utviklingen av inflammasjon i luftveiene og undersøke mulige effekter av ET-1-blokade på den eosinofile inflammatoriske responsen.

I studiene ble det indusert en eosinofil inflammasjon hos allergiske rotter ved intratrakeal provokasjon med sephadex. Ved forskjellige tidspunkter etter provokasjon (fra 15 minutter til 14 dager) ble det utført bronkoalveolær skylling for å vurdere inflammasjonsresponsen ved undersøkelse av cellebildet, konsentrasjoner av ET-1 og andre cytokiner og dessuten histologi. Immunhistokjemi ble benyttet for å lokalisere ET-1 til de enkelte celletyper i luftveiene, Northern blot for å måle endringer i genekspresjonen, og in situ-hybridisering for å lokalisere denne mRNA-syntesen.

Avhandlingen viser:

– Konsentrasjon av ET-1 i bronkial skyllevæske øker kraftig i løpet av akuttfasen av den eosinofile inflammasjonen. Dette skjer samtidig med økt ET-1 immunfarging lokalisert til bronkialepitelet og makrofager.

– Behandling med endotelinblokkeren bosentan hemmer den inflammatoriske responsen.

– ET-1-mRNA syntetiseres i bronkiale epitelceller og makrofager, celler som først blir angrepet ved inhalasjon av partikler til nedre luftveier. Syntesen initieres svært tidlig, innen 15 minutter etter provokasjon.

– Økt konsentrasjon av ET-1 i lungevevet påvises før influks av inflammatoriske celler til luftveiene, noe som støtter hypotesen om at ET-1 kan rekruttere inflammatoriske celler.

– Syntesen av ET-1 induseres ikke ved intratrakeal instillasjon av lipopolysakkarid som fører til en nøytrofil inflammasjon, hvilket indikerer en spesifikk rolle for ET-1 ved eosinofil inflammasjon.

– ET-1-mRNA-syntesen initieres før andre mediatorsubstanser av betydning ved astma.

– Endotelinreseptorblokade hemmer produksjonen av TNF- α , IL-1 β , IL-4 og IFN- γ .

– Leukotrienreseptorantagonisten montelukast hemmer den eosinofile inflammasjonen og ET-1-produksjonen.

De dyreeksperimentelle studiene tyder på at inhalasjon/provokasjon av partikler til nedre luftveier i løpet av få minutter fører til en kraftig økt ekspresjon av ET-1-mRNA med produksjon av ET-1 i bronkialt epitel og makrofager. Derpå kan ET-1 mulig virke som en kjemoattraktant og stimulere danningen av andre proinflammatoriske mediatorer og derved initiere selve inflammasjonen. Den anti-inflammatoriske effekten av ET-1-blokade indikerer at ET-1 spiller en kausal rolle ved eosinofil astmatisk inflammasjon.