Solide kreftsvulster er avhengig av innvekst av blodkar for å vokse utover 0,1 – 1 mm i diameter. Et nettverk av kaotisk organiserte blodkar forsyner svulstene med næring og oksygen, og i de senere årene har det vært stor interesse for utvikling av behandlingsformer som kan ødelegge slike blodkar og dermed hemme svulstveksten. Man har oppdaget at skade på blodkar i solide svulster er en vanlig bieffekt ved kreftbehandling, bl.a. ved bruk av lokal hypertermi (43 – 44 °C) og enkelte typer cytostatika. En slik karødeleggende (antivaskulær) effekt bidrar sannsynligvis til hemning av tumorvekst, ved å stanse tilførsel av næringsstoffer og oksygen via blodbanen.
Målsettingen med dette doktorgradsarbeidet var å studere hvorvidt vaskulære toksiner (antivaskulære og angiogenesehemmende medikamenter) kunne forsterke den karødeleggende effekten av lokal hypertermi i BT₄An-gliomer implantert subkutant på rotter. Det er kjent at tubulinødeleggende cytostatika, som vinblastin og combretastatin A-4 (CA-4), har en potent antivaskulær effekt i eksperimentelle tumormodeller, mens matriks metalloproteinasehemmeren batimastat blokkerer tumorangiogenese ved å hemme nedbrytningen av ekstracellulær matriks rundt invaderende blodkar. Disse stoffene ble derfor kombinert med lokal oppvarming av tumor (vannbad, 44 °C i 60 min). Virkningen av behandlingen ble studert med henblikk på tumorvekst, karskade, blodgjennomstrømning og oksygeninnhold i tumor, interstitielt tumortrykk m.m.
Både CA-4 og vinblastin reduserte blodstrømmen i BT₄An-svulstene med 30 – 50 % i løpet av 2 – 3 timer. Effekten av cellegift alene var liten, men kombinasjonsbehandling med lokal oppvarming av svulstvevet resulterte i uttalt skade på karsengen i tumor og forsinket tumorvekst. Tidsintervallet mellom injeksjon av cytostatika og oppstart av hypertermibehandlingen var svært viktig for å oppnå behandlingseffekt. Vinblastin og hypertermi gav mer karskade i store (200 mm³) enn i små (100 mm³) svulster og dette korrelerte med et økt innhold av umodne og strukturelt ustabile blodkar i de største BT₄An-svulstene. Videre økte vinblastin interstitielt væsketrykk i svulstene, mens CA-4 ikke påvirket denne parameteren. Hypertermi alene førte til 50 % reduksjon av blodstrømmen i tumor, og denne reduksjonen vedvarte utover 24 timer. Varmebehandlingen gav også i seg selv moderat karskade i svulstene. Selv om tidligere studier i andre tumormodeller har vist at angiogenesehemmende stoffer kan forsterke effekten av hypertermi, ble det ikke funnet noen tilleggseffekt av batimastat i BT₄An-svulstene, utover hypertermi alene. Batimastat synes således uvirksom i denne tumormodellen.
Avhandlingen viser at tubulinødeleggende cytostatika, som CA-4 og vinblastin, kan redusere blodstrømmen i solide svulster, hvilket har betydning dersom andre medikamenter eller behandlingsmodaliteter blir tilført etterpå. Videre viser arbeidet at denne typen cellegift kan brukes til å forsterke effekten av lokal hypertermi ved behandling av solide svulster, og at slik kombinasjonsbehandling har en uttalt antivaskulær effekt i BT₄An-svulster.
