Figur 1 Salg av p-piller i Norge, 1967 – 2000 (2)
Figur 2 20-årsrisiko for å få minst en av kreftformene brystkreft, ovarialcancer, kolorektalcancer og/eller endometriecancer
Siden p-pillen ble introdusert omkring 1960 har et svært stort antall kvinner brukt slike preparater, og ca. 100 millioner bruker dem nå daglig på verdensbasis (1). P-pillen er et prevensjonsmiddel med en høy sikkerhet, og har en Pearl-indeks (antall svangerskap per 100 kvinneår) på ca. 0,2 – 0,3.
P-pillen inneholder et østrogen i kombinasjon med et gestagen. I Norge i dag inneholder kombinasjonspillen et høypotent østrogen (etinyløstradiol) og et gestagen, enten med konstant eller varierende hormoninnhold (sekvenspreparater). Salget av p-piller i Norge har økt sterkt siden 1967 da den første p-pillen ble tillatt markedsført (fig 1) (2).
P-pillen har revolusjonert mange kvinners reproduktive liv. Den har imidlertid også en rekke andre effekter. De utilsiktede negative effektene, som har fått mest oppmerksomhet, er de kardiovaskulære bivirkningene og de eventuelle karsinogene effektene.
Vi skal her ta for oss bruk av p-piller (kombinasjonspiller) som risikofaktor for flere kreftformer.
Brystkreft
I 1996 ble individuelle data fra 53 000 kvinner med brystkreft og 100 000 kvinner uten brystkreft fra 54 epidemiologiske studier fra 25 land sammenstilt (3). Studien omfattet ca. 90 % av den tilgjengelige epidemiologiske informasjonen på det tidspunktet, og viste at nåværende brukere av p-piller og de som avsluttet bruken for inntil ti år siden, hadde en lett økt relativ risiko for brystkreft. Den relative risikoen for nåværende brukere var 1,24 (95 % konfidensintervall (KI) 1,15 – 1,33), og den var 1,16 (95 % KI 1,08 – 1,23) 1 – 4 år etter avsluttet bruk og 1,07 (95 % KI 1,02 – 1,13) 5 – 9 år etter avsluttet bruk. Ti år etter avsluttet bruk var det ingen økt risiko. Krefttilfellene som ble diagnostisert blant p-pillebrukerne, var klinisk mindre avansert enn dem som ble diagnostisert blant ikke-brukerne. Kvinner som begynte å bruke p-piller før de var 20 år, hadde en høyere relativ risiko for brystkreft enn kvinner som begynte å bruke p-piller ved en høyere alder. Også senere studier har vist at risikoen for brystkreft ved bruk av p-piller ikke er økt i vesentlig grad (4, 5).
I en amerikansk studie fra 2000 ble det vist at p-pillebruk var assosiert med en økt risiko for brystkreft blant kvinner som hadde en førstegradsslektning med brystkreft (relativ risiko 3,3; 95 % KI 1,5 – 7,2). Denne økte risikoen gjaldt for dem som hadde brukt p-piller før 1975, med høye østrogen- og gestagendoser (6). Denne studien står imidlertid i kontrast til studien fra 1996 (3), som ikke viste noen økt risiko blant kvinner med en familiær belastning med hensyn til brystkreft.
Økningen i brystkreftrisikoen under pågående p-pillebruk og i de første ti årene deretter har relativt liten praktisk betydning i befolkningssammenheng fordi insidensen av sykdommen blant de unge kvinnene er lav. En økning i risikoen for å få brystkreft på 20 % de neste ti årene betyr for 25 år gamle kvinner en økning fra 0,11 % til 0,14 %. For kvinner som er 30 år blir det på tilsvarende måte en økning fra 0,33 % til 0,41 %.
Cervixcancer
Humant papillomavirus (HPV) er den viktigste risikofaktoren for utvikling av cervixcancer. Viruset er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor i karsinogenesen. En slik klar sammenheng vanskeliggjør vurderingen av betydningen til eventuelle andre faktorer.
Selv om det ble rapportert om en økende forekomst av adenokarsinom i cervix i flere land i 1970-årene, er det lite som tyder på at p-piller øker risikoen for adenokarsinom mer enn for plateepitelkarsinom (7).
De tilgjengelige studiene i slutten av 1990-årene om p-piller og humant papillomavirus skaffet ikke direkte beviser for at p-piller i vekselvirkning med dette viruset forårsaker cervixcancer (7). Nyere data har imidlertid vist at langtidsbruk av p-piller (over fem år) øker risikoen for cervixcancer opptil fire ganger for kvinner som er positive med henblikk på HPV-DNA (8).
Ovarialcancer
Forekomst og dødelighet av ovarialcancer har avtatt i de fleste vestlige land for kvinner født etter 1920, og denne nedgangen har vært mest uttalt i de landene hvor p-pillebruken har vært utbredt (9). Nesten alle som har undersøkt sammenhengen mellom p-pillebruk og epitelial ovarialcancer har funnet en redusert risiko, og den beskyttende effekten har økt med varigheten av bruken (7). Risikoreduksjonen er ca. 40 % for kvinner som noen gang har brukt p-piller, og er 50 % eller større for kvinner som har brukt p-piller i fem år eller mer (9). Den reduserte risikoen vedvarer minst 10 – 15 år etter avsluttet bruk. Den beskyttende effekten er også vist for kvinner med borderlinetumorer (epiteliale svulster med et lavt malignitetspotensial) (10), og for kvinner med arvelig ovarialcancer (BRCA-mutasjoner) (11). En ny israelsk studie viste imidlertid ingen redusert risiko for ovarialcancer blant kvinner med BRCA1- og BRCA2-mutasjoner (12).
En reduksjon i risikoen for å få ovarialcancer på 40 % de neste 20 årene betyr for 25 år gamle kvinner en reduksjon fra 0,15 % til 0,09 %. For kvinner som er 30 år, blir det på tilsvarende måte en reduksjon fra 0,26 % til 0,16 %.
Endometriecancer
Risikoen for endometriecancer er om lag halvert ved bruk av p-piller (7). Risikoreduksjonen oppstår først etter 2 – 5 års bruk. Den reduserte risikoen er direkte relatert til varigheten av bruken, og vedvarer minst 15 – 20 år etter avsluttet bruk.
En dansk befolkningsbasert pasient-kontroll-studie fra 2000 viste at bruk av p-piller i 1 – 5 år reduserte risikoen for endometriecancer blant kvinner under 50 år (oddsratio 0,2; 95 % KI 0,1 – 0,3) (13). En svensk studie fra 1999 viste en avtakende trend for risikoen for endometriecancer med økende varighet av p-pillebruken. Det var ingen sammenheng med p-pillebruk under tre år. Tre eller flere års forbruk medførte en oddsratio på 0,5 (95 % KI 0,3 – 0,7), og for ti år eller mer var oddsratioen 0,2 (95 % KI 0,1 – 0,4). I gjennomsnitt ble risikoen redusert med ca. 10 % for hvert år med bruk av p-piller. Etterfølgende bruk av hormonell substitusjonsbehandling endret ikke den beskyttende effekten (14).
En halvering av risikoen for å få endometriecancer de neste 20 årene betyr for 25 år gamle kvinner en reduksjon fra 0,05 % til 0,03 %. For kvinner som er 30 år, blir det på tilsvarende måte en reduksjon fra 0,16 % til 0,08 %.
Kolorektalcancer
Mange studier har sett på sammenhengen mellom p-piller og kolorektalcancer. International Agency for Research on Cancer (7) vurderte i 1999 fire kohort- og ti pasient-kontroll-studier, og ingen av disse studiene viste en økt risiko for kolorektalcancer ved p-pillebruk.
En nylig publisert metaanalyse med alle engelskspråklige epidemiologiske studier publisert innen juni 2000 om kolorektalcancer som inneholdt kvantitativ informasjon om p-pillebruk, viste en redusert risiko for kolorektalcancer (15). Den samlede relative risikoen for alle studiene var 0,82 (95 % KI 0,74 – 0,92). Der var ingen sammenheng mellom varighet av p-pillebruken og risikoen for sykdom. Det var imidlertid indikasjoner på en sterkere beskyttende effekt for kvinner som nylig hadde brukt p-piller.
En reduksjon i risikoen for å få kolorektalcancer på 20 % de neste 20 årene betyr for 25 år gamle kvinner en reduksjon fra 0,15 % til 0,12 %. For kvinner som er 30 år, blir det på tilsvarende måte en reduksjon fra 0,28 % til 0,23 %.
Levercancer
Mange epidemiologiske studier har indikert en sammenheng mellom p-pillebruk (høydosepreparat) og primær levercancer, hovedsakelig for langtidsbrukere i befolkninger med lav forekomst av hepatitt B- og C-infeksjon og kronisk leversykdom (10). Denne sammenhengen førte til at kombinasjonspillen i 1999 ble klassifisert som et karsinogen (7).
Andre kreftformer
Både kohort- og pasient-kontroll-studier har sett på sammenhengen mellom p-piller og malignt melanom. Den relative risikoen har vært nær 1, og har ikke vært relatert til varigheten av bruken (7). Det er heller ikke funnet noen økt risiko for thyreoideacancer i forbindelse med p-pillebruk. Heller ikke for kreftformer som lunge-, ventrikkel- og nyrecancer er det funnet noen sammenheng.
Er de tilgjengelige dataene til å stole på?
I løpet av de siste 30 årene er østrogen- og gestagenmengden i p-pillene gradvis redusert, og nye gestagener er blitt innført. De fleste studiene som omhandler bruk av p-piller og kreft, er basert på p-piller med et høyere hormoninnhold enn dagens p-piller. Nyere undersøkelser inneholder imidlertid også en viss informasjon om effekten av p-piller med lavere hormoninnhold. Samtidig har også demografiske og andre forhold ved p-pillebrukerne endret seg over tid (16).
Epidemiologiske studier bruker oftest relativ risiko eller oddsratio som effektmål. Fortolkningen av den kliniske betydningen av disse effektmålene krever ytterligere informasjon om bakgrunnsforekomsten av sykdommen og om bruken av p-piller i den befolkningen som blir studert, slik at den tilskrivbare risikoen kan beregnes. En stor relativ risiko anvendt på en sjelden sykdom medfører at det likevel er få kvinner som vil bli affisert. På den annen side vil en liten relativ risiko anvendt på en vanlig sykdom kunne føre til at mange kvinner blir affisert (1).
Med de grove estimatene som er brukt her for endret risiko for brystkreft, ovarialcancer, endometriecancer og kolorektalcancer, vil bruk av p-piller for kvinner som slutter å bruke dem i en alder av 25 år, bety at risikoen for å få en av disse kreftformene i løpet av de neste 20 årene vil være 1,5 % (fig 2). Ikke-brukere vil ha en tilsvarende risiko på 1,6 %. For 30 år gamle kvinner vil risikoen være 2,6 % for dem som slutter med p-pillen når de er 30 år, og 2,8 % for dem som ikke bruker p-piller. Selv om risikoen for enkeltkreftformer endrer seg, er det mye som tyder på at en kvinnes samlede kreftrisiko er redusert ved bruk av p-piller.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge.
Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz
