De siste 20 år er man blitt stadig mer oppmerksom på det tilsynelatende paradoks at hyppig inntak av smertestillende midler mot hodepine faktisk kan medføre kronisk daglig hodepine. Tilstanden har fått betegnelsen legemiddelutløst hodepine (G 44.4 i ICD-10) og ble først beskrevet i 1982 (1). Det offisielle klassifikasjonssystemet for hodepine benytter betegnelsen «hodepine indusert av kronisk bruk av stoffer» (2), mens den reviderte klassifikasjon, som vil bli utgitt i 2002, vil benytte begrepet «medication overuse headache» (3).
Definisjoner
De offisielle kriteriene fra 1988 (2) har tre krav for å stille diagnosen legemiddelutløst hodepine: Symptomdempende midler skal være inntatt daglig i minst tre måneder, hodepinen skal være til stede minst 15 dager i måneden, og den skal forsvinne innen en måned etter seponering. Et nyere forslag fra 1993 lyder slik: Pasienten skal i utgangspunktet ha hatt migrene eller tensjonshodepine, ev. posttraumatisk hodepine, og skal ha daglig eller nær daglig hodepine og innta symptomdempende medikament minst annenhver dag. Profylakse virker ikke, hodepinen blir akutt verre ved seponering (innen 24 – 48 timer) med bedring på lengre sikt (innen et par uker) etter seponering (4).
Pasienter med medikamentindusert hodepine bruker gjennomsnittlig 35 smertestillende doser per uke (8)
Forekomst
En spansk populasjonsbasert studie fant en prevalens av kronisk daglig hodepine med overforbruk av symptomatiske medikamenter på 1 % i den generelle befolkning (5). En oversikt fra amerikansk allmennpraksis viser at medikamentindusert hodepine var den tredje hyppigste årsak til konsultasjon for hodepine (6). Det er nesten bare pasienter med migrene eller tensjonshodepine som utvikler tilstanden. Estimert hyppighet er 0,5 – 1 % av pasienter med migrene og 0,3 – 0,5 % av pasienter med tensjonshodepine (7). For pasienter som lider av begge disse hodepineformer, er andelen høyere. Fra europeiske spesialiserte hodepinesentre rapporteres at 5 – 10 % av pasientene har medikamentutløst hodepine. Så sent som i 1996 var det imidlertid bare 40 % av allmennlegene i USA som kjente til tilstanden (6).
Figur 1 Utvikling av kronisk daglig hodepine, som nesten alltid er assosiert med overforbruk av symptomdempende medikamenter, over år hos pasient med migrene som primær hodepine (illustrerer forløpet hos ca. to tredeler av pasienter med medikamentindusert hodepine)
Hvilke pasienter får medikamentutløst hodepine?
Mer enn tre ganger så mange kvinner som menn utvikler denne tilstanden. En stor metaanalyse viste at 65 % hadde migrene som primær hodepine, 27 % hadde tensjonshodepine og 8 % hadde blandingshodepine eller andre diagnoser (7). Pasienter som søkte spesialisthjelp, hadde hatt sin primære hodepine i gjennomsnittlig ca. 20 år, med hyppig inntak av medikamenter i nærmere ti år og daglig hodepine i gjennomsnittlig seks år (8) . Figur 1 viser en typisk utvikling over år for en pasient som utvikler kronisk daglig hodepine, som nesten alltid er assosiert med overforbruk av analgetika. Det er videre karakteristisk at pasienten ofte har mange ulike legekontakter og benytter mange ulike medikamenter.
Hvilke analgetika er verst?
De hyppigst overforbrukte midler er koffein, fenazon, ergotamin, barbiturater (særlig i litt eldre studier), paracetamol, kodein og acetylsalisylsyre (8). Nyere data viser at triptaner kan føyes til denne listen. Bruk av kombinasjonspreparater er særlig hyppig, og de fleste tar flere midler på samme tid. Det er vanlig at pasientene tar i snitt tre til fem smertestillende doser per dag.
Koffein som tilsetning i kombinasjonspreparater er viktig i denne sammenheng. Koffein øker årvåkenheten, minsker tretthet og forbedrer humøret, mens seponering medfører irritabilitet, nervøsitet, rastløshet og abstinenshodepine. I en kontrollert studie der friske kaffedrikkere ble randomisert til placebo eller 2,5 kopper kaffe daglig i to dager, fikk 50 % i placebogruppen hodepine, mot bare 6 % i koffeingruppen (9). Preparater som inneholder koffein bør derfor ikke benyttes til pasienter som har mye hodepine. Det samme gjelder kombinasjonspreparater som inneholder barbiturater eller andre sedativer som meprobamat. Kodein og andre opiater bør ikke gis ved kronisk hodepine, mest pga. fare for avhengighet.
Mekanismer
Det er lite eksperimentell kunnskap på området. Vår viten er stort sett basert på serier av pasienter som har vært klinisk undersøkt, behandlet og fulgt opp ved hodepinesentre.
Bare 2 – 5 % av personer som bruker antiflogistika eller acetylsalisylsyre for revmatisme eller ryggsmerter utvikler daglig hodepine (10). Tilgrunnliggende migrene eller tensjonshodepine synes derfor å være en forutsetning. Bahra og medarbeidere fant at bare åtte av 110 pasienter med leddgikt og daglig bruk av analgetika for denne grunnsykdommen utviklet kronisk daglig hodepine, og alle disse hadde migrene fra før (11). Dette kan tale for en genetisk predisposisjon.
Én hypotese er at kronisk supprimering av impulstrafikken i smerteførende trigeminusfibrer fører til en reduksjon i terskel for sentral smertepersepsjon. Årsaken kan være økt tetthet og sensitivitet av postsynaptiske reseptorer i sentrale smertebaner. I medulla oblongata finner vi celler som fremmer sentral ledning av smerteimpulser og andre celler som hemmer slik smertetransmisjon. Kanskje denne balansen blir forstyrret ved stadig tilførsel av analgetika utenfra? Hyppig påfyll av smertestillende midler vil også forhindre utvikling av toleranse for innkommende smertestimuli. En hypotese antar at plastisitet i sentrale serotoninerge nevroner er av betydning (12).
Meget viktige faktorer ansees å være den psykologiske forsterking av umiddelbar smertelindring, engstelse for å miste en ny arbeidsdag og bekymring for å få ny hodepine.
Karakteristika ved hodepinen
Hodepinen er ofte diffus og sitter som et bånd rundt hodet. Smertene starter oftest tidlig på morgenen (våkner med hodepine), de varer gjerne hele dagen og ledsages ofte av asteni, kvalme, rastløshet, irritabilitet, konsentrasjonsvansker, nedsatt hukommelse, depresjon og søvnforstyrrelser.
Behandling
Anbefalt behandling er bråseponering av alle smertestillende midler inklusive ergotaminer og ev. triptan. Erfaring viser at andre behandlingsformer inklusive medikamentell profylakse svikter så lenge pasienten fortsetter å ta smertestillende midler på daglig basis. Abstinenssymptomer er hodepine, kvalme, brekninger, takykardi, rastløshet, søvnforstyrrelser og angst. Hodepinen er ofte verst 2. – 4. dag og så igjen 6. – 8. dag etter seponering, og forsvinner oftest innen to uker (3).
Man kan behandle abstinenssymptomer med antiflogistika eller steroider samt antiemetika. I USA (men ikke i Norge) er bruk av dihydroergotamin vanlig. I en nyere studie rapporteres meget god effekt av korttidsbehandling med prednison: 60 mg – 40 mg – 20 mg i to dager hver (13) og så overgang til profylakse med for eksempel betablokker dersom det primære er en migrene, eller amitriptylin i døgndoser på 10 – 75 mg, dersom utgangspunktet er tensjonshodepine (14). Enkelte sentre har imidlertid som filosofi at man ikke skal behandle medikamentavhengighet med medikamenter. Det ser ikke ut til å være noen forskjell på langtidsresultatene om avvenningen skjer under sykehusopphold eller poliklinisk (15).
Behandlingsresultater
Suksessraten etter seponering er forbausende høy på kort sikt, ca. 72 % oppnår mer enn 50 % reduksjon i antall hodepinedager ved oppfølging etter seks måneder (7). Ved oppfølging etter 2 – 5 år er tilbakefallsfrekvensen på mellom 20 % og 40 % (16), noe høyere når utgangspunktet er tensjonshodepine enn når det er migrene. I en nyere studie fant man at 5 % var kvitt sin hodepine etter fem år, mens de øvrige 95 % hadde gjennomsnittlig 12 hodepinedager i måneden (15).
Sekundærprofylakse
Etter at vellykket seponering er gjennomført, bør man vurdere iverksetting av profylakse (betablokker, valproat eller lisinopril ved migrene, amitriptylin ved tensjonshodepine). Selv om profylakse har vært mislykket mens pasienten hadde sitt overforbruk, vil den ofte lykkes når dette er avsluttet. Av symptomatisk medikasjon senere bør man unngå kombinasjonspreparater og særlig koffein, og generelt ikke anvende smertestillende medikamenter eller annen anfallsmedikasjon (som triptaner) mer enn to dager per uke.
Primærprofylakse
For å unngå utvikling av medikamentassosiert hodepine bør legen ta inn pasienten til en grundig diskusjon når en kontroll av reitereringspraksis viser at pasienten bruker anfallskuperende eller smertedempende medikamenter mot hodepine hyppigere enn to dager i uken i gjennomsnitt. Videre bør man helst unngå kombinasjonspreparater til behandling av hodepine, og særlig midler tilsatt koffein der det er tale om hyppige plager.
Forfatteren har mottatt honorar av GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, MSD og Pfizer for foredrag og deltakelse i multisenterstudier.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge.
Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz
