Antiepileptika er uten tvil den legemiddelgruppen der det forekommer flest interaksjoner. Legemidlene interagerer i stor utstrekning innbyrdes i tillegg til at de både påvirker og påvirkes av en rekke andre legemidler. De fleste pasienter som får epilepsi oppnår anfallskontroll med kun ett legemiddel, men 20 – 30 % utvikler vanskelig kontrollerbar epilepsi. Mange i denne gruppen har behov for kombinasjonsbehandling. Epilepsi kan ofte opptre som en komplikasjon til andre sykdommer som affiserer hjernen, særlig hos eldre og multihandikappede individer. Flere antiepileptika brukes dessuten ved andre tilstander, som ulike smertetyper og bipolar sykdom. Det er således vanlig at antiepileptika kombineres med andre legemidler.
Interaksjoner med antiepileptika kan være både farmakodynamiske og farmakokinetiske. Inndelingen i farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner er nyttig ikke bare fra et teoretisk perspektiv, men også fordi mekanismen bak interaksjonen sier noe om hvordan man kan håndtere den i praksis (1).
Farmakodynamiske interaksjoner
Når antiepileptika kombineres, er ønsket en forsterket anfallsprofylaktisk virkning; aller helst en «supraadditiv» effekt der medikamentene potenserer hverandre. Det er holdepunkter for at flere antiepileptika kan ha en slik farmakodynamisk gunstig interaksjon, for eksempel valproat og lamotrigin (2).
Også bivirkninger kan opptre som følge av farmakodynamiske interaksjoner. For eksempel gir lamotrigin alene lite sentralnervøse bivirkninger, men kan som tillegg til karbamazepin forsterke dette preparatets doseavhengige sentralnervøse bivirkninger (3). Som tillegg til valproat kan lamotrigin forsterke tendensen til tremor (2). Legemidler som senker krampeterskelen, som visse antipsykotika og antidepressiver, kan motvirke effekten av antiepileptika.
Farmakokinetiske interaksjoner
De fleste antiepileptika metaboliseres i større eller mindre grad av leverens cytokrom P-450 (CYP)-system (tab 1), som er en samlebetegnelse på en hel gruppe isoenzymer som nylig er beskrevet i denne spalten (4). Et unntak er valproat, som har en kompleks metabolisme der glukuroniderende enzymer og β -oksidasjon står sentralt. For lamotrigin er også glukuronidering den viktigste metabolismeveien (5 – 7). Aktiviteten til de aktuelle enzymer kan både hemmes og induseres av legemidler. De fleste, men ikke alle farmakokinetiske interaksjoner, kan forklares ved hjelp av disse mekanismene. Figur 1 viser hvordan ulike antiepileptika påvirker hverandre (2, 3, 5 – 8).
Enzymhemning
Effekten av enzymhemning opptrer umiddelbart, og en ny likevektskonsentrasjon i plasma opptrer etter et tidsrom som tilsvarer ca. fem ganger halveringstiden til det legemidlet som påvirkes. Hemningen er i regelen isoenzym-spesifikk, men substrat-uspesifikk (tab 1).
Legemidler og andre stoffer som hemmer aktiviteten til CYP3A4, som itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, verapamil, diltiazem og grapefruktjuice, vil øke nivåene av karbamazepin. For eksempel vil kombinasjonsbehandling med erytromycin øke plasmakonsentrasjonen av karbamazepin til det dobbelte til firedobbelte (3). Legemidler som hemmer aktiviteten til CYP2C9/CYP2C19, som fluvoksamin og fluoksetin, øker nivåene av fenytoin og muligens også av fenobarbital (9). At karbamazepin og fenytoin kan øke konsentrasjonen av henholdsvis fenytoin og fenobarbital, har sannsynligvis også sammenheng med enzymhemmende egenskaper, selv om en induksjon av aktiviteten til CYP2C9 ofte vil dominere (3, 5). Valproat vil øke lamotriginnivået i plasma til anslagsvis det firedobbelte på grunn av en hemning av glukuroniderende enzymer (2, 10).
|
Tabell 1 Sentrale antiepileptika med de viktigste leverenzymer som de metaboliseres av, induserer og hemmer (5 – 7). Legemidlene er listet opp kronologisk etter årstall for introduksjon i Norge. CYP = cytokrom P-450, UGT = uridindifosfat-glukuronyltransferase (glukuroniderende enzymfamilie)
|
|
Legemiddel
|
Metaboliseres av¹
|
Induserer²
|
Hemmer³
|
|
Fenobarbital
|
CYP2C9, CYP2C19
|
CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, UGT
|
–
|
|
Fenytoin
|
CYP2C9, CYP2C19
|
CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, UGT
|
CYP2C9⁴
|
|
Karbamazepin
|
CYP3A4, epoksid hydrolase
|
CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, UGT
|
CYP2C9⁴
|
|
Valproat
|
UGT, β -oksidasjon, CYP
|
–
|
UGT, epoksid hydrolase
|
|
Vigabatrin
|
–⁵
|
–
|
–
|
|
Lamotrigin
|
UGT
|
–
|
–
|
|
Felbamat
|
CYP3A4, CYP2E1
|
CYP3A4⁶
|
CYP2C19, β -oksidasjon
|
|
Gabapentin
|
–⁵
|
–
|
–
|
|
Topiramat
|
UGT, andre enzymer
|
CYP3A4⁶
|
CYP2C19⁶
|
|
Oxkarbazepin
|
UGT, andre enzymer
|
CYP3A4⁶, UGT⁶
|
CYP2C19⁶
|
|
Levetiracetam
|
–⁵
|
–
|
–
|
Enzyminduksjon
Karakteristisk for enzyminduksjon er at effekten oppter gradvis i løpet av noen dager til et par uker. Effekten er doseavhengig og er ofte kraftigere når flere induktorer brukes samtidig. Effekten av enzyminduksjon er ofte mer uspesifikk enn av enzymhemming (tab 1).
De viktigste induktorene er karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon (som brytes ned til fenobarbital), rifampicin og naturmidlet johannesurt. Disse øker særlig aktiviteten til CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 og glukuroniderende enzymer (tab 1). Hvis man kombinerer et av disse midlene med et medikament som brytes ned av et av de aktuelle enzymene, vil plasmakonsentrasjonen av dette medikamentet synke. Det vil dermed kunne oppstå gjensidige interaksjoner for eksempel mellom karbamazepin, fenytoin og fenobarbital/primidon. Valproat, lamotrigin, felbamat, topiramat og til en viss grad oxkarbazepin er også eksempler på legemidler hvis metabolisme er utsatt for induksjon (fig 1). Plasmakonsentrasjonen av lamotrigin kan for eksempel synke til rundt det halve ved samtidig karbamazepinbehandling (3, 10). Nylig er det vist at konsentrasjonen av lamotrigin også kan synke ved kombinasjon med p-pille, sannsynligvis også med bakgrunn i stimulering av glukuroniderende enzymer (11).
De viktigste ikke-antiepileptika som påvirkes av enzyminduksjon er kalsiumantagonister, anti-HIV-midler, statiner, ciklosporin, p-piller, glukokortikoider, teofyllin og warfarin (for en mer omfattende liste, se (4)). For de legemidlene som påvirkes kraftigst, som felodipin, nifedipin, lovastatin og simvastatin, kan konsentrasjonen synke til mindre enn en tiendedel av utgangskonsentrasjonen. Dette betyr at den terapeutiske effekten av disse midlene i så fall helt vil opphøre.
Kvinner som bruker p-piller av kombinasjonstype sammen med klassisk enzyminduserende antiepileptika, vil vanligvis ha behov for preparater som inneholder minst 50 µ g etinyløstradiol (kan fås på registreringsfritak) for at graviditetsbeskyttelsen skal opprettholdes. Effekten av p-piller synes også å kunne bli redusert av felbamat, topiramat og oxkarbazepin (5, 12).
Figur 1 Farmakokinetiske interaksjoner mellom antiepileptika. Figuren viser hvilken effekt man får på bakgrunnsmedikasjonen når man gir et annet antiepileptikum som tilleggsmedikasjon. Hvis tilleggsmedikamentet seponeres, blir effekten den motsatte
Konklusjon
Dersom man må ty til kombinasjonsbehandling ved vanskelig kontrollerbar epilepsi, bør man forsøke å utnytte gunstige og unngå ugunstige farmakodynamiske interaksjoner samtidig som det tas hensyn til farmakokinetiske interaksjoner.
Den nye kunnskapen om ulike CYP-enzymers spesifisitet har gitt en dypere forståelse av mange farmakokinetiske interaksjoner. Som et alternativ til å gå gjennom lange interaksjonslister, kan man få en rask oversikt over potensielt problematiske interaksjoner ved å forholde seg til tabeller som viser hvordan ulike stoffer påvirker ett eller et fåtall isoenzymer som katalyserer legemidlenes omsetning. De viktigste isoenzymene i denne sammenheng er CYP3A4, CYP2C19 og CYP2C9. Med bakgrunn i kunnskap om legemidlers metabolisme og deres evne til å påvirke spesifikke isoenzymer i form av hemning eller induksjon, kan man dermed også forutsi hittil udokumenterte interaksjoner.
Grundig oppfølging med klinisk overvåking, bruk av serumkonsentrasjonsmålinger hvis mulig, og eventuell dosejustering ut fra dette er nødvendig når det foreligger en risiko for farmakokinetiske interaksjoner. I noen tilfeller er interaksjonen så kraftig eller uforutsigbar at legemidlene ikke bør kombineres. Flere av de nyere antiepileptika synes imidlertid å ha liten eller ingen tendens til å forårsake farmakokinetiske interaksjoner (fig 1).
Eylert Brodtkorb har mottatt honorar eller reisetilskudd fra GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer og UCB; Olav Spigset fra GlaxoSmithKline og Schering-Plough.
Farmakodynamisk interaksjon
En farmakodynamisk interaksjon er en interaksjon som oppstår uten at plasmakonsentrasjonen av noen av legemidlene forandres. Ugunstige farmakodynamiske interaksjoner skyldes vanligvis at begge legemidlene virker inn på ett og samme målorgan, enten slik at bivirkningsrisikoen øker og bivirkningene blir kraftigere, eller slik at den terapeutiske effekten av det ene legemidlet motvirkes av det andre.
Farmakokinetisk interaksjon
En farmakokinetisk interaksjon er en interaksjon som oppstår ved at et legemiddel påvirker plasmakonsentrasjonen av et annet legemiddel. De effektene som man kan få skyldes dermed enten en økt konsentrasjon av det legemidlet som påvirkes, med risiko for bivirkninger/toksiske effekter, eller en nedsatt konsentrasjon av det legemidlet som påvirkes, med risiko for terapisvikt.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge.
Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz
