Tidlig påvisning av schizofreni – er primærprofylakse mulig?

Intervensjon som påvirker risikofaktorer

Det er en viss sammenheng mellom komplikasjoner ved fødselen og det at man senere i livet utvikler schizofreni. I en oversiktsartikkel fra 1995 konkluderte man med at komplikasjoner før og i forbindelse med fødselen dobler risikoen for utvikling av schizofreni (7). Nyere studier viser at særlig schizofreni med tidlig debut (før 30 år) er assosiert med keisersnitt og komplikasjoner som fører frem til keisersnitt (8). Forskjellige typer fødselskomplikasjoner mer enn dobler den relative risikoen for utvikling av schizofreni, ifølge epidemiologiske studier fra Finland og Sverige (9, 10). Det å ha en førstegenerasjonsslektning med alvorlig psykoselidelse øker risikoen betydelig. Dersom en av foreldrene har en slik lidelse, er risikoen for barna om lag 10 %, og dersom begge foreldrene har en slik lidelse, øker risikoen til 50 % (11). Schizofrene mødre mottar ofte ikke adekvat oppfølging i svangerskapet og har en forhøyet risiko for både prematur fødsel og for å få barn med lav fødselsvekt (12).

Figur  1 Forebygging og utviklingsfaser ved schizofreni. Modifisert fra Larsen og medarbeidere (3)

Kanskje kan det å sørge for bedre forhold under svangerskapet kombinert med informasjon til foreldre som har genetisk risiko for utvikling av schizofreni, være en tidlig intervensjonsstrategi (13)? Denne type forebygging kan sees på som primær, universell og selektiv etter modellen beskrevet av Mrazek & Haggerty (4).

Det er vanskelig å beregne forventet effekt av denne type generelt forebyggende intervensjonen, særlig når tilstanden man vil forebygge er relativt sjelden. Dette kan uttrykkes statistisk ved at selv om den relative risikoen for utvikling av sykdom kanskje blir høy når en bestemt risikofaktor er til stede, så vil den såkalte tilskrivbare risiko i befolkningen være lav. Denne risiko er et uttrykk for risiko for en bestemt sykdom i befolkningen som er assosiert med en bestemt risikofaktor ved at man beregner forskjellen mellom risiko i den totale befolkningen og i den gruppen som har risikofaktoren. Dette uttrykkes som oftest i prosent (insidens i gruppen som har vært utsatt for risikofaktoren i forhold til insidens i hele populasjonen). Man gir med andre ord et estimat på det totale antallet tilfeller av schizofreni i en befolkning som ikke ville ha oppstått dersom en bestemt risikofaktor hadde vært eliminert. Tilskrivbar risiko har derfor to determinanter: den relative risiko og frekvensen av eksponering for risikofaktoren i befolkningen.

Et interessant eksempel på denne måten å vurdere risiko på finner man i en dansk studie hvor man koblet det danske psykiatriske sentralregisteret mot det nasjonale personregisteret for årene 1950 – 93 (14). To risikofaktorer skilte seg ut: det å ha alvorlig sinnslidelse i slekten, og det å ha vokst opp i en by. Personer født i hovedstaden hadde en doblet risiko om man sammenliknet med rurale områder. Den relative risikoen for å utvikle schizofreni om man har en mor som lider av sykdommen, varierte over tid mellom 4,2 og 9,4. Det å bo i urbane områder medførte en relativ risiko på 2,0 – 2,3. Disse tallene sier imidlertid bare noe av sannheten: tilskrivbar risiko var 5,5 % for det å ha en nær slektning med alvorlig sinnslidelse og hele 34,6 % for det å være født i en by. Faktorer som forekommer hyppig (det å bo i en by) vil utøve en mye større effekt i befolkningen generelt enn mer sjeldne faktorer (som det å ha slektsbelastning).

Man har estimert tilskrivbar risiko i befolkningen for fødselskomplikasjoner i forhold til senere utvikling av schizofreni til noe under 20 %. Sannsynligheten for at man har en slektning med alvorlig psykose er ikke over 30 %. Man må altså regne med at effekten av forbedrede tiltak rundt svangerskap hos kvinner med schizofreni generelt vil gi svært liten effekt på den totale forekomst av schizofreni. I teorien vil effekten av en slik intervensjon ikke kunne forebygge mer enn ca. 1/3 av 20 %, dvs. 7 %, og det vil bare skje dersom man maktet å forbedre svangerskapsomsorgen for alle i målgruppen. I praksis vil man kanskje nå 1/3 av målgruppen eller mindre. En rekke usikre faktorer vil kunne påvirke resultatet (13): Hvor stor del av målgruppen kan man regne med å nå? I hvor stor grad ville en intervensjon faktisk bedre omsorgen? Hva vet vi om sammenhengen mellom forbedret svangerskapsomsorg og mindre forekomst av komplikasjoner ved fødsel?

Dersom man tar hensyn til alle disse faktorene, vil kanskje forventet effekt ligge på rundt 1 – 2 %. Slike beregninger gir ikke grunnlag for stor optimisme når det gjelder effekten av en slik universell strategi for forebygging. Det ser heller ikke ut til at effekten blir særlig bedre om man retter innsatsen inn mer selektivt mot en risikogruppe.

Intervensjon i prodromalfasen

En annen strategi for primær forebygging av psykoser er å foreta intervensjon i den såkalte prodromalfasen, dvs. i perioden før psykosen blir manifest, men hvor pasienten likevel har uspesifikke symptomer på psykososial dysfunksjon. Denne fasen er beskrevet på ulike måter og vi kan grovt skissere tre tradisjoner:

I det følgende diskuteres ulike former for primær forebygging relatert til disse modellene.

I den tredje reviderte utgaven av det amerikanske diagnosesystemet DSM listet man opp ni symptomer som ut fra en rekke retrospektive studier viste seg ofte å være forstadier til psykose. Symptomene er gjengitt i ramme 1.

Med utgangspunkt i prodromalsymptomene omtalt i DSM-III-R gjennomførte man en studie av tidlig intervensjon i Buckinghamshire, England i 1984 – 88 (16). I en befolkning på 35 000 personer arbeidet 16 allmennleger. En sjekkliste med mulige prodromalsymptomer på psykose ble utviklet, og man etablerte mobile utredningsteam som tok seg av alle henvisninger innen kort tid. Man fant en reduksjon av antall pasienter med førstegangspsykose fra forventet ti personer til kun én person. Dette arbeidet er blitt stående som et pionerprosjekt når det gjelder tidlig oppdagelse av psykose. Studien hadde imidlertid en svak design ved at man ikke fulgte pasientene over tid, hadde dårlig kontroll på hvor pasientene fikk behandling og ikke inkluderte pasienter som allerede hadde hatt start av psykose (dvs. pasienter med lang varighet av ubehandlet psykose) (17, 18). Prosjektet hadde ikke god nok design til å kunne vise at primær forebygging med utgangspunkt i DSM-III-R-symptomene er mulig. En rekke etiske og begrepsmessige problemstillinger er blitt reist i kjølvann av prosjektet. Hvordan gikk det med pasientene som fikk intervensjonen (psykoedukativ familiebehandling og kortvarig støtteterapi)? Utviklet de psykose senere? Kan det være skadelig å få høre at man kanskje står i fare for å utvikle en psykose? Er det rimelig å bruke et retrospektivt begrep som prodromalsymptomer i prospektiv forstand når man ikke kjenner den prediktive styrken til tilstanden?

I dag er det internasjonal enighet om at prodromalsymptomene i DSM-III-R er svært uspesifikke, og at de ikke egner seg særlig godt til identifisering av personer som har stor risiko for å utvikle psykose. I en studie i Australia brukte man en variant av disse symptomene for å undersøke forekomst av mulig prepsykose i en gruppe tilfeldig utvalgte unge i alderen 16 – 18 år. Man fant at metoden var altfor uspesifikk og overinkluderende, hele 10 – 50 % av pasientene (avhengig av varighet av symptomene) angav å ha hatt minst to av symptomene (19). En retrospektiv beskrivelse av prodromalfasen ved hjelp av DSM-III-R-kriteriene er svært unøyaktig og mangelfull (20). Prodromalsymptomene i DSM-III-R representerer endringer i atferd som er relativt vanlige i puberteten uten at de representerer noen risiko for psykoseutvikling. Sannsynligvis har de relativt høy sensitivitet, men lav spesifisitet og risikoen for falskt positive tilfeller blir uakseptabelt høy.

Innen tysk forskningstradisjon har man beskrevet psykosenære symptomer basert på studier av hvordan pasienter beskriver sine subjektive opplevelser i tiden før psykosen utvikler seg (21). De såkalte basissymptomene er i teorien uttrykk for subjektive korrelater for nevrofysiologiske forandringer i den prepsykotiske fasen (22). Man har utviklet flere intervjuskjemaer for å beskrive disse symptomene, bl.a. BSABS (Bonn Scale for Assessment of Basic Symptoms), som finnes i dansk oversettelse (23), og deler av IRAOS (Instrument for the Retrospective Assessment of the Onset of Schizophrenia) (24). I en prospektiv studie ble 110 personer identifisert i perioden 1987 – 91 og med minst to basissymptomer på psykose, men som ikke har psykoselidelse per definisjon, fulgt opp for å se om de utviklet schizofreni (25). I løpet av oppfølgingsperioden på 9,6 år utviklet 77 schizofreni. I kontrollgruppen, som ikke hadde slike symptomer initialt, utviklet kun to av 50 personer schizofreni. Tilstedeværelse av basissymptomer predikerte altså schizofreni i 70 % av tilfellene (spesifisitet 0,59; positiv prediktiv verdi 20 %). Fravær av basissymptomer predikerte ingen utvikling av schizofreni i 96 % av tilfellene (sensitivitet 0,98; negativ prediktiv verdi 1,3 %). Tankeforstyrrelser, forstyrrelser relatert til det å forstå språk og opplevelse av visuelle forvrengninger forutsa utvikling av schizofreni i 91 % av tilfellene (spesifisitet 0,85 – 0,91; falskt positiv prediksjon 1,9 – 7,5 %).

Dette er svært interessante funn fordi basissymptomene er mye mer spesifikke som prediktorer for senere utvikling av psykose enn DSM-III-R-kriteriene. Man kan klassifisere denne typen forebygging som primær og målrettet, fordi disse pasientene får behandling for en symptomatisk tilstand som kan sees på som svake psykosesymptomer. BSABS-manualen har derfor fungert som utgangspunkt for flere nye manualer utviklet i USA og Australia. Problemet med den tyske studien er at pasientgruppen tross alt var relativt selektert. Man trenger å replikere disse funnene på mer allmenne pasientgrupper. Pågående prosjekter i Tyskland vil kunne vise om det er mulig å bruke modellen for å forebygge psykose.

PACE-prosjektet (Personal Assessment and Crisis Evaluation Service) er etablert i Melbourne, Australia, i sammenheng med et større prosjekt om tidlig påvisning og intervensjon ved psykose (Early Psychosis Prevention and Intervention Centre; EPPIC). PACE-prosjektet retter seg mot primær forebygging av psykoser (26), og har en egen klinikk opprettet for pasienter med mulig prepsykose. Man har definert tre typer risikotilstander for det å utvikle psykose (man bruker begrepet «at risk mental states» som det (foreløpig) ikke er noen god norsk oversettelse for). I løpet av de første 16 månedene ble 119 pasienter undersøkt, 49 av disse oppfylte kriterier på en eller flere av de tre risikotilstandene. I 1998 hadde man fulgt 20 av disse pasientene minst et halvt år. 40 % hadde utviklet en psykose; 5 % i løpet av den første måneden (27). I en randomisert, ikke-blindet studie med 60 pasienter fikk den ene gruppen behandling med antipsykotika (risperidon 1 – 2 mg/dag) og den andre mer uspesifikk behandling. Behandlingsgruppen hadde en konversjonsrate til psykose på 12,5 % mot 36 % i kontrollgruppen (p < 0,05) (28). Dette er lovende, men på ingen måte konklusive resultater.

I USA har man videreutviklet begrepene fra PACE-prosjektet og integrert viktige beskrivelser fra den tyske basissymptommodellen til et strukturert intervju: SIPS (Structured Interview for Prodromal Symptoms) (29). Dette intervjuet tar ca. en time å gjennomføre og blir for tiden oversatt til en rekke språk, bl.a. norsk. SIPS definerer tre prepsykosetilstander (ramme 2).

Ved PRIME-klinikken (Prevention through Risk Identification, Management, and Education) ved Yale Psychiatric Institute, USA gjennomføres en dobbeltblindet, randomisert studie for å finne ut om medikamentell behandling (olanzapin) kan forebygge psykose med utgangspunkt i SIPS-kriteriene. Foreløpige data viser at 33 % har utviklet psykose i løpet av det første året (T.H. McGlashan, personlig meddelelse).

Ved Rogaland psykiatriske sykehus er det etablert en klinikk kalt TOPP-prosjektet (tidlig oppdagelse av prepsykose). Prosjektet bruker de samme kriteriene som PRIME-klinikken, men har kun støtteorientert psykoterapi som behandling. Pasientene følges over tid for å se om de utvikler psykose. Foreløpige resultater viser at fem av de ti første pasientene utviklet psykose i løpet av det første året med oppfølging (18).