Figur 1 Elektronmikroskopisk bilde av glomerulusmembranen med kapillarsiden (endotelceller), basalmembranen og urinsiden (epitelceller, podocytter). Silfunksjonen av proteiner ivaretas i alt vesentlig av «slit-diaphragm» eller poremembranen – som ligger i området mellom podocyttenes forankringspunkt i membranen. Sykdom eller skade i dette området kan gi svær proteinuri (19 , 20 ). Modifisert med tillatelse etter Tisher CC & Madsen KM (21 )
Tabell 1 Kvantitering av protein i urinprøver («3-regelen»)
Klinisk betegnelse
Albumin/protein
Protein-kreatinin-ratio (mg/mmol)
Klinisk tilstand
Normalområde
Albumin 0 – 30
0 – 3
Normale forhold
Mikroalbuminuri
Albumin 30 – 300
3 – 30¹
Tidlig – mulig reversibel nyreskade, i alle fall ved diabetes Markør for vaskulær skade også hos antatt friske personer (13, 14)
Proteinuri
Totalprotein 300 – 3000 (3g)²
30 – 300²
Tegn på manifest nyresykdom (1), eventuelt preeklampsi (33, 34)
Nefrotisk proteinuri
Totalprotein > 3 000 (3g)
> 300
Tegn på manifest nyresykdom som rammer glomeruli – såkalt glomerulær sykdom (1)
Nefrotisk syndrom
> 3 000 (3g)
> 300
Tegn på manifest nyresykdom som rammer glomeruli
+
+
s-albumin < 30 g/l + ødem
s-albumin < 30 g/l + ødem
Større komorbiditet, ofte forhøyede blodlipidverdier og trombosetendens (1)
Vedvarende proteinuri er et tegn på nyresykdom, og måling av døgnutskillingen av protein er viktig både i diagnostikk og oppfølging av pasienter med nyresykdom (1 – 3). En slik måling gjøres tradisjonelt i en oppsamlet døgnurin og angis som utskilling i løpet av et døgn (eller minutt). Dessverre er oppsamling og måling av døgnurin ofte unøyaktig og dessuten tungvint å utføre i en travel medisinsk praksis. Proteinutskilling blir derfor sjelden målt. Vår erfaring med henviste nyrepasienter er at i beste fall er konsentrasjonen av protein målt i en tilfeldig urinprøve (mg/l). Dette er ikke et akseptabelt mål for døgnutskillingen av protein. Imidlertid kan man få et mål for proteinurien gjennom døgnet ved hjelp av måling i en tilfeldig urinprøve ved å dele proteinkonsentrasjonen på kreatininkonsentrasjonen i samme urinprøve. Både protein- og kreatininkonsentrasjonen i urinen vil øke med økende konsentrering av urinen og falle ved fortynning. Men fordi kreatininutskillingen er temmelig konstant over tid, vil man ved å måle forholdet (ratio) mellom protein og kreatinin få et uttrykk for proteinutskillingen over et gitt tidsrom (4).
Konsekvensen av problemene med døgnurinmålinger har vært omtalt av mange og det er foreslått metoder for å forenkle dette. I forslag til nye retningslinjer fra National Kidney Foundation i USA foreslås det nå å bruke en fersklatt tilfeldig urinprøve for å estimere døgnutskillingen av protein (5, 6). Vi bruker fortrinnsvis en morgenurinprøve.
Ved Rikshospitalet har vi i løpet av år 2001 gradvis implementert måling i tilfeldige urinprøver som erstatning for døgnurinsamlinger når det gjelder rutinemessig måling av proteinutskilling. Når man rekvirerer undersøkelse av protein eller albumin i urinen ved klinisk-kjemisk avdeling, blir det automatisk målt kreatininmengden i urinen og ratio regnes ut. Protein-kreatinin-ratio eller albumin-kreatinin-ratio i urinen blir så utlevert som prøvesvar avhengig av hva som er rekvirert. Våre foreløpige erfaringer er meget gode. For praktiske formål i en vanlig klinisk hverdag synes vi dette er et betydelig fremskritt. I spesielle situasjoner vil vi fortsette med måling i døgnurin inntil erfaringene blir større. Nedenfor gjør vi nærmere rede for hvorfor proteinuri oppstår, hvorfor kvantiteringen er så viktig, hvordan ratioene bedømmes og om mulig behandling av proteinuri per se.
Proteinuri og albuminuri
Det er normalt svært lite og fortrinnsvis de minste plasmaproteinene som filtreres ut gjennom glomeruli. Nesten alt albumin som filtreres blir tatt opp i tubulussystemet og albuminutskillingen i urinen er derfor svært lav, oftest under 10 mg i døgnet. Noe protein kan også tilføres urinen fra nyrens tubulusceller, særlig såkalt Tamm-Horsfall-protein (7).
Hva skal man måle i urinen; protein eller albumin? Når det gjelder mistanke om tidlig nefropati, spesielt ved diabetes og hypertensiv nyresykdom er albumin (mikroalbuminområdet) av størst interesse. Når det gjelder manifest nyresykdom med manifest proteinuri som slår ut på vanlig urinstiks, er det vanligst å måle totalprotein. Ved manifest proteinuri utgjør albumin omkring 60 % av totalprotein.
Påvisning og kvantitering av albuminuri og proteinuri
Mikroalbuminuri
Den øvre grense for normal albuminutskilling er omkring 30 mg albumin per døgn. Verdier 30 – 300 mg betegnes mikroalbuminuri (8). Mikroalbuminuri gir ikke utslag på en vanlig urinstiks. Analysen kan gjøres ved hjelp av spesialstiks/testtabletter i allmennpraksis eller kvantitativt ved innsending av urinprøve. Fordi målingene i dette området har relativt dårlig reproduserbarhet, har man definert mikroalbuminuri ved utslag ³ 2 målinger på ulike tidspunkt (8 – 11).
Kvantitering av mikroalbuminuri er særlig av klinisk interesse når det kan være mistanke om tidlig nyreskade ved diabetes og hypertensjon (8, 10 – 12). Måling av mikroalbuminuri kan også være av interesse som kardiovaskulær risikomarkør hos ellers friske individer (13, 14). Bakteriuri kan gi falskt positiv prøve (15).
Manifest proteinuri
Det er en arbitrær grense mellom mikroalbuminuri og manifest proteinuri definert som verdier over 300 mg albumin per døgn (16), men totalprotein over 500 mg har også vært definert som grenseverdi (17). Når dette funnet persisterer, er det i praksis ensbetydende med at det foreligger en manifest nyresykdom uten at man nærmere kan stille noen diagnose. Manifest proteinuri vil i praksis vise seg ved positivt utslag på en vanlig urinstiks.
Nefrotisk proteinuri og nefrotisk syndrom
Dersom proteinurien blir mer høygradig og overstiger 3 g/døgn, utvikler man ofte et klinisk bilde med nefrotisk syndrom som i tillegg er kjennetegnet ved ødemer og hypoalbuminemi (< 30 g/l) (1). Nefrotisk proteinuri er alltid uttrykk for en glomerulussykdom og en patologisk lekkasje i glomerulusmembranen, mens mer lavgradig proteinuri også kan være forårsaket av tubulointerstitiell nyresykdom. Proteinuri over 3 g i døgnet uten ledsagende ødemer og hypoalbuminemi kalles ofte nefrotisk proteinuri og er uttrykk for samme type nyreskade som sees ved fullt utviklet nefrotisk syndrom.
Tubulær versus glomerulær proteinuri
Man finner et annet proteinmønster ved glomerulær proteinuri enn ved tubulær proteinuri. Vurdering av proteinsammetningen i urinen kan si noe om dette. Vår erfaring er imidlertid at dette har liten betydning i vanlig praksis og at det er langt viktigere å kvantitere urinprotein enn å studere den kvalitative sammensetningen ved hjelp av urinelektroforese, noe som også er kostbart å utføre. Vi anbefaler derfor ikke å gjøre slike undersøkelser i klinisk praksis. Et unntak kan være ved mistanke om myelomatose.
En spesiell type proteinuri er lette kjeder av gammaglobulin som sees ved lettkjedesykdom av benign type eller ved myelomatose. Denne slår ikke ut på urinstiks og ved mistanke om slik sykdom kan kvantitering av lette kjeder i urinen være indisert. Man kan også finne en positiv Hellers prøve, det er en hvit ring i sjiktet mellom urin og syre når 25 % salpetersyre filtreres langs glasskanten og legger seg over urinen. Ved denne metoden påviser man alle typer av proteinuri (18).
Patogenese ved proteinuri
Glomeruli har en silfunksjon. Proteinene blir hindret i å filtreres gjennom basalmembranen og videre ut i urinen mellom epitelcellenes fotprosesser. Forstyrrelser i silfunksjonen skyldes sykdom eller skade som affiserer glomerulusmembranen som er fremstilt i fig 1 (19 – 21). Spesielt viktig for silfunksjonen er den delen av membranen hvor eptilecellene (podocyttene) har sitt festepunkt. Mellom epitelcellene finnes en barriere, også kalt «slit diaphragm», som på norsk kan kalles poremembranen. Det fremgår av figuren at denne ligger mellom epitelcellene. Det ser ut til at proteinet nefrin som er en viktig bestandel av denne strukturen spiller en sentral rolle for silfunksjonen sammen med podocin og CD2AP som er proteiner som forankrer membranen til epitelcellene (19, 20, 22, 23). Ved skader av podocyttenes forankringsområder i basalmembranen, for eksempel ved såkalt minimal change glomerulonefritt oppstår en svær proteinlekkasje som fører til nefrotisk proteinuri (19). Ved medfødt nefrose hos barn er det nylig påvist en genetisk defekt med produksjon av abnormt nefrin i poremembranen (22). Tap av negative ladninger i membranen kan også gi økt lekkasje av protein. Dette har mindre betydning ved manifest nyresykdom, men kan ha betydning ved mikroalbuminuri forårsaket av diabetesnefropati (24).
Lekkasjen av protein gjennom glomerulusene er en funksjon både av glomerulusfiltrasjonen og silfunksjonen. Når man utvikler større grad av nyresvikt (fallende glomerulusfiltrasjon), vil derfor ofte proteinurien reduseres selv om skaden og silfunksjonen er uendret. Av denne grunn kan paradoksalt nok noen pasienter med nefrotisk syndrom først bli kvitt proteinurien når de utvikler terminal nyresvikt.
Betydning av proteinuri
En lett skade på glomeruluskapillarene kan gi mikroalbuminuri. Ofte er dette uttrykk for en mer generell karskade og mikroalbuminuri er assosiert med kardiovaskulær oversykelighet og dødelighet hos diabetikere og hypertensive pasienter med begynnende nyresykdom (13, 14). Ved diabetes er mikroalbuminuri tegn på en tidlig og mulig reversibel (ikke-progredierende) nyreskade (8, 10, 25). Manifest albuminuri over 300 mg i døgnet er med få unntak (ortostatisk proteinuri) uttrykk for nyresykdom. Proteinuri er et tidlig og viktig tegn på nyresykdom og er oftest av betydning for prognosen ved nyresykdommen (2, 3, 25 – 28). Proteinuri er også et viktig element i kontrollen av kronisk nyresyke pasienter fordi endringer i proteinuri kan være et mål for behandlingseffekt eller klinisk aktivitet. Derfor er proteinuri ved siden av bedømmelse av nyrefunksjonen (serum-kreatinin eller annet mål for glomerulusfiltrasjonen), urinsediment, blodtrykk og eventuelle immunologiske markører, de viktigste kliniske elementer i oppfølging av nyresykdom (1).
Det er i de senere år blitt kjent at proteinuri i seg selv kan øke progredieringshastigheten av kronisk nyresykdom. Årsakssammenhengen er ikke fullstendig kartlagt. Sannsynligvis foreligger det er lekkasje av ulike proteiner til tubulussystemet som iverksetter reaktive forandringer som ledsages av sklerose/fibrose (26, 29). Proteinurien per se er derfor skadelig for nyrene. I en nylig publisert oversiktsartikkel betegnes proteinuri som en modifiserbar risikofaktor for progrediering av kronisk nyresvikt (2). Proteinutskilling > 1g/døgn synes å være en grense for økt risiko, og det er derfor viktig å observere endringer i proteinutskilling ved kronisk nyresykdom og forsøke å holde proteinutskillingen < 1g/døgn.
På denne bakgrunn er det viktig regelmessig å måle graden av proteinuri ved nyresykdom.
Behandling av proteinuri per se
På grunn av den «toksiske» effekten av proteinuri > 1 g/døgn på nyrene bør denne behandles aktivt med ACE-hemmer eller eventuelt A2-reseptorblokker. Dette kan redusere proteinurien med 30 – 50 %, mer enn svarende til blodtrykksreduksjonen (30, 31). Denne antiproteinuriske effekten kan være forårsaket av en bedring av silfunksjonen, men det kan også være andre intrarenale hemodynamiske mekanismer involvert (31). Proteinrestriksjon kan ha effekt hos enkelte pasienter (3), men vi anbefaler sjelden proteininntak under 1g/kg i døgnet. Ved resistent og vedvarende plagsomt nefrotisk syndrom kan behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk middel redusere proteinurien (32). Dette kan imidlertid skade nyrefunksjonen og er en spesialistoppgave.
Protein-kreatinin-ratio i urin
Bakgrunnen er at utskillingen av kreatinin i urinen hos de fleste mennesker er konstant, omkring 10 mmol per døgn/1,73 m² overflate. Hos pasienter med stor muskelmasse vil ratioen undervurdere proteinutskillingen. Uansett vil man ha en utgangsverdi som er reproduserbar for den enkelte pasient og som derfor kan brukes til å følge endringer i proteinutskilling hos pasienter med kronisk nyresykdom.
Protein-kreatinin-ratio i urin baserer seg på måling av protein eller albumin i mg/100 ml og kreatinin som mmol/l i urinen. Protein-kreatinin-ratio er uttrykk for utskillingen av protein for hvert utskilt mmol av kreatinin. Fordi døgnutskillingen av kreatinin er omtrent 10 mmol får man et omtrentlig uttrykk for døgnutskillingen av protein i mg ved å gange ratio med 10.
Bruk av albumin/protein for å vurdere nyresykdom
I tabell 1 oppsummeres den kliniske betydningen av ulike nivåer av proteinutskilling (1, 25, 33, 34). Vi har valgt å kalle den «3-regelen» fordi alle observasjoner er en faktor av 3.
Konklusjon
Vi deler synspunktene i forslaget fra National Kidney Foundation som foreslår at måling av protein-kreatinin-ratio i urin bør utføres som screening for og kontroll av nyresyke pasienter. Vi oppfordrer allmennpraktiserende leger, spesialister og laboratorier til å ta i bruk metoden i sin kliniske hverdag. Laboratorier bør også utgi protein-kreatinin-ratio. Denne rutinen forhindrer ikke at man ved behov kan gjøre nøyaktige døgnurinmålinger.
