Prostaglandiner er involvert i mange celleprosesser, og det antas at disse substansene spiller en vesentlig rolle ved forskjellig aspekter av kvinnelig fertilitet. Funn i dyreforsøk og en beskjeden mengde kliniske data tilsier at NSAID-preparater, inkludert COX-2-selektive preparater, kan ha uheldige effekter på eggløsning og kvinnelig fertilitet for øvrig (1 – 9).
Konsentrasjonstoppen av luteiniserende hormon (LH) i menstruasjonssyklusen setter i gang en rekke biokjemiske prosesser som fører til eggløsning (fig 1), blant annet økt syntese av prostaglandiner. Mus som mangler COX-2-isoenzymet (COX-2-knockoutmus), har redusert fruktbarhet (1, 3). Slike dyr har angivelig en vanlig utvikling av folliklene, men har færre eggløsninger. Videre opptrer nødvendige endometrieforandringer i mindre grad, og implantasjonen av befruktede egg svikter (1, 3). Hos mus synes det som om prostaglandin E₂, som stammer fra ovarialt COX-2, er nødvendig for eggløsning, mens prostaglandin I₂, dannet via samme isoenzym, trengs til implantasjon av den befruktede eggcellen (4).
Hos menneske er behandling med NSAID-preparater, inkludert COX-2-hemmere, blitt forbundet med utvikling av luteinisert usprukket follikel-syndrom (2, 3, 8, 9) og sviktende befruktning. Ved nevnte syndrom har syklusen hormonelt kommet i den postovulatoriske fasen uten at eggløsningen har funnet sted (slås fast via ultralydundersøkelse). Det kan også tenkes at forsinket eggløsning fører til at eggcellen allerede er for mye degradert på det tidspunktet den blir tilgjengelig for befruktning (3).
Figur 1 Prostaglandiners rolle ved eggløsning. Med tillatelse reprodusert fra Norman (1)
Kliniske erfaringer
Minst 11 pasienter med mulig NSAID-indusert infertilitet er beskrevet i litteraturen (5 – 8). Mendonca og medarbeidere har omtalt fire pasienter med artritt/leddsymptomer og opptil tre års ufrivillig barnløshet som alle ble gravide etter seponering av NSAID-preparater (5). To av kvinnene fikk imidlertid behandling for sin infertilitet, slik at vurdering av årsakssammenhengen var vanskelig.
Calmels og medarbeidere har beskrevet en kvinne der in vitro-fertiliseringsbehandling var vellykket først etter seponering av et NSAID-preparat (6).
Akil og medarbeidere omtalte tre kvinner med mindre spesifikke muskel- og skjelettplager eller revmatoid artritt og med ufrivillig barnløshet i minst to år. Alle tre ble gravide kort tid etter seponering av et NSAID-preparat (7).
Smith og medarbeidere beskrev tre pasienter som fikk kronisk behandling med NSAID-preparater for ulike former for artritt (8). Kvinnene hadde prøvd å bli gravide i 8 – 42 måneder uten å lykkes. Undersøkelse viste at alle hadde luteinisert usprukket follikel-syndrom. De fikk normal eggløsning etter seponering av NSAID-preparatet, men forløpet videre ble ikke beskrevet.
Kliniske studier
Effekten av cyklooksygenasehemmere på eggløsning og endokrine parametere har vært undersøkt i noen prospektive kliniske studier (2, 3, 9).
I en crossoverstudie undersøkte man effekten av ibuprofen på eggløsningstidspunkt i forhold til LH-konsentrasjonstoppen (2), men studien var for liten til at man kunne oppdage relevante forskjeller. Av 11 kvinner hadde tre (27 %) forsinket eggløsning (³ 2 døgn etter LH-konsentrasjonstoppen) i ibuprofenperioden, mot to (18 %) i placeboperioden.
I en annen studie, som hadde parallell design, ble i hovedsak de samme parametere undersøkt, men da for COX-2-hemmeren rofecoxib (3). Forsinket eggløsning forekom hos fire av seks kvinner behandlet med rofecoxib, mens ingen av de sju kvinnene som fikk placebo, hadde dette. Forskjellen var statistisk signifikant.
Videre undersøkte man i en placebokontrollert crossoverstudie effekten av NSAID-preparatene indometacin og azapropazon på forekomsten av luteinisert usprukket follikel-syndrom hos 20 friske frivillige (9). Insidensen av syndromet var henholdsvis 89 % og 50 % for de respektive medikamentene. Disse tallene var statistisk signifikant høyere enn ved placebobehandling, der insidensen var 11 %.
De aktuelle studiene gir neppe noe godt grunnlag for å estimere en pålitelig insidens av legemiddelindusert luteinisert usprukket follikel-syndrom, men det ser ut som om tilstanden kan forekomme hos over halvparten av kvinnene behandlet med cyklooksygenasehemmere. Det er uklart for hvor mange kvinner syndromet medfører reelle fertilitetsproblemer. Den relativt beskjedne mengden av rapporterte tilfeller tyder neppe på at slike problemer forekommer like ofte som legemiddelindusert forsinket eggløsning.
Praktiske betraktninger
NSAID-preparater bør om mulig unngås i tredje trimester av svangerskapet (10), særlig de siste 6 – 8 uker før forventet fødsel. I denne perioden er det risiko for nyreskade hos fosteret, for tidlig lukking av ductus arteriosus, blødninger hos den gravide og foster, rihemming og ev. ledsagende komplikasjoner av disse uheldige effektene. Brukt før tredje trimester ansees NSAID-preparater generelt som trygge. Det er imidlertid ikke rikelig med data for de enkelte medikamentene, og svake indisier for en beskjeden økning i hjertedefekter og leppe-gane-spalte beskrives i litteraturen (10). Grunnet manglende data anbefales det ikke å behandle gravide med de nye selektive COX-2-hemmerne.
Dersom det ikke lykkes for en kvinne å bli gravid under pågående behandling med NSAID-preparater, kan periodevis seponering vurderes, men det anbefales ikke å seponere en effektiv og nødvendig behandling før manifeste fertilitetsproblemer oppstår. Paracetamol kan anvendes som analgetikum i disse tilfellene, da det gir liten perifer hemming av prostaglandinsyntesen. Det er mindre sannsynlig at behandling med lavdose acetylsalisylsyre er uheldig for kvinnelig fertilitet.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge.
Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz
