Medikamentell behandling av schizofreni

Generelt om aktuelle antipsykotika

Etter klorpromazin er det kommet mange andre antipsykotiske preparater på markedet, og de fleste er godkjent for bruk her i Norge (tab 1). Kjemisk kan preparatene grupperes innen forskjellige stoffgrupper, uten at dette har noen klinisk betydning. Alle preparatene har dopaminantagonistiske egenskaper og antipsykotisk virkning. I tillegg blokkerer de i varierende grad andre reseptorer og har derfor forskjellige bivirkninger. Bortsett fra uttalt alkohol- og sovemiddelforgiftning er kontraindikasjonene relative (2).

Nesten alle førstegenerasjonspreparatene som klorpromazin, gir meget sterk blokkering av dopaminreseptorer generelt. Dermed er det blitt et kjennetegn for disse preparater at de har en uttalt tendens til å gi motoriske bivirkninger som dystoni, parkinsonisme, akatisi og dyskinesier, noe som igjen medfører behov for antikolinerg bivirkningsmedikasjon. Endokrine og seksuelle bivirkninger følger også av dopaminblokade med påfølgende prolaktinstigning. Andre bivirkninger, herunder sedasjon, varierer med tendens til blokade av andre reseptortyper.

Annengenerasjonspreparater, slik de her er definert, blokkerer serotoninreseptorer (5HT2-reseptorer) i sterkere grad enn de blokkerer dopaminreseptorene. Dette er formentlig en viktig årsak til at disse i langt mindre grad gir motoriske bivirkninger, og med unntak av risperidon, heller ikke gir unormalt høyt nivå av prolaktin. Den spesifikt dempende effekt er heller ikke så sterk ved disse preparatene, derfor passer betegnelsen antipsykotika nå langt bedre på alle preparatene enn den gamle betegnelsen nevroleptika. I tillegg til blokkering av serotonin- og dopaminreseptorer har annengenerasjonspreparatene også tendens til å blokkere andre typer reseptorer. Dette gir dem noe forskjellig bivirkningsprofil.

Antipsykotika er fettløselige stoffer som, med unntak av amisulprid, nedbrytes i leveren før sluttproduktene utskilles via nyrene. I noen tilfeller dannes biologisk aktive mellomprodukter som medvirker både til antipsykotisk virkning og til bivirkninger. Det skjer f.eks. under nedbrytningen av risperidon. Leverfunksjonen skal vanligvis være betydelig affisert før det i praksis får betydning for antipsykotisk medikasjon. Er leverfunksjonen meget dårlig, er det verdt å huske på at utskillingen av amisulprid ikke er avhengig av leveren.

De forskjellige antipsykotika har forskjellig potens. Avhengig av preparat kan antipsykotisk dosering derfor variere fra få til flere hundre milligram daglig. Med unntak av quetiapin og ziprasidon er halveringstiden for aktive komponenter så lang at dosering en gang daglig er tilstrekkelig for å oppnå antipsykotisk effekt.

Tidspunkt for behandlingsstart

Pasienter som får schizofrenidiagnosen har i mange tilfeller gått i flere år med prodromalsymptomer og funksjonstap. Prodromalfasen kan være vanskelig å avgrense mot premorbid fase, idet mange pasienter har hatt funksjonsproblemer siden fødselen (3). Det er i øyeblikket en utbredt oppfatning at selv om prodromalfasens symptomer er for uspesifikke til sikkert å predikere utvikling av psykose og schizofreni, så kan symptomene og funksjonstapet i seg selv være alarmerende. Internasjonalt er nå flere prosjekter i gang hvor man starter behandling med antipsykotika i en fase, hvor pasienten ennå ikke har hatt det første positive psykotiske symptom. Slik behandling er kontroversiell (4) og ikke norsk praksis. Dersom en ungdom viser tegn på prodromalsymptomer, bør det imidlertid tilbys systematisk oppfølging med relevante støttetiltak.

Når pasienter kommer i psykosefasen – med positive psykotiske symptomer – er det, både ifølge internasjonal og norsk erfaring, en latenstid på mellom ett og to år før det gis adekvat undersøkelse, diagnostikk og behandling (5). Det diskuteres om ubehandlet psykose kan være nevrotoksisk og forverre lidelsen og prognosen med hensyn til funksjon. I flere nyere undersøkelser argumenteres det mot dette (6). Samtidig viser studier at ubehandlet psykose medfører så store psykososiale problemer for pasienter og deres familie at det bør legges vekt på å behandle psykotiske pasienter raskt (7).

Den medikamentelle behandling av schizofreni og schizofreniliknende psykoser bør således starte snarest etter at tilstanden er diagnostisert. Pasientens evne og vilje til nøye oppfølging av den medikamentelle terapi er en av de viktigste prognostiske faktorer (8). Å motivere pasienten og ev. omsorgspersoner til å samarbeide om behandlingen er derfor svært viktig, både i forhold til pasientens oppfatning av helsevesenet og i forhold til det videre behandlingsforløp. Pasientens manglende innsikt i egen tilstand kan imidlertid hindre et slikt samarbeid. Vanligvis bør det da fattes vedtak om medikamentell behandling uten pasientens samtykke.

Valg av antipsykotikum

Med unntak av klozapin har alle preparatene formentlig tilnærmet samme antipsykotiske effekt. Klozapin har i flere undersøkelser vist seg å ha god virkning også i tilfeller hvor andre preparater ikke hadde effekt (6). På grunn av risikoen for utvikling av agranulocytose (nesten 1 %) er dette preparat ikke et førstevalg, og når det brukes, må bestemte prosedyrer følges (9). Dersom ikke spesielle forhold gjør seg gjeldende, vil det naturlige førstevalg være et annengenerasjonspreparat (tab 1). Antipsykotika i denne gruppen har generelt mindre tendens til å gi motoriske bivirkninger (10). Man bør være oppmerksom på at noen av disse preparater kan gi betydelig vektøkning og dermed øke sykelighet relatert til overvekt. Risikoen er størst med klozapin og olanzapin, mindre med risperidon og quetiapin og antakelig ikke til stede med ziprasidon (11). Dersom seksuelle bivirkninger i relasjon til prolaktinstigning er et problem, bør risperidon unngås.

Ytterligere et argument for å bruke annengenerasjonsantipsykotika som førstevalg, er deres virkning på kognitiv funksjon. Det er de senere år vist at kognitiv funksjon har større betydning for langtidsprognosen for schizofrene pasienter enn de psykotiske symptomer (12). Psykofarmakologiens betydning for kognisjon er blitt et spennende forskningsfelt. Så langt ser det ut til at annengenerasjonsantipsykotika i størst grad forbedrer den kognitive funksjon (13). Preparatene i denne gruppen er imidlertid ikke så sedative og dempende, og derfor er tillegg av et benzodiazepin ofte nødvendig i en akuttfase preget av uro. Dersom pasienten ikke samarbeider og akuttmedikasjon må gis i injeksjonsform, begrenses valgmulighetene i øyeblikket til ziprasidon eller førstegenerasjonspreparater. For detaljert beskrivelse av preparatene henvises til Lingjærde (2).

Dersom en pasient får plagsomme bivirkninger på relativt liten dose eller ikke får begynnende effekt i løpet av noen uker på vanlig dose, måles serumnivået av preparatet. Serumbestemmelse sammen med klinisk vurdering kan danne grunnlag for eventuell justering av behandlingsregimet. Ved utilstrekkelig effekt er det en vanlig strategi å øke dosen. Dersom ikke dette hjelper, må dosen senkes igjen og tilstandens art vurderes på nytt. Et preparatbytte kan i en slik situasjon vurderes, selv om nytten av et bytte er dårlig dokumentert for andre preparater enn klozapin. Tillegg av stemningsstabiliserende medikamenter kan overveies ved affektive innslag i symptombildet eller dersom tilstanden er preget av agitasjon og aggressivitet (2).

For medisinering utover akuttfasen (> 6 uker) bør behandling med ett preparat tilstrebes. Med dette unngår man problemer med legemiddelinteraksjon, og man har optimal oversikt når det gjelder medisineringens virkninger og bivirkninger. Dersom pasienten i løpet av 6 – 8 måneder ikke har gjenvunnet sin funksjon eller ikke er i stand til å nyttiggjøre seg aktiv rehabilitering/habilitering, bør vedkommende bli vurdert for klozapinbehandling av spesialist i psykiatri. Dersom en pasient ikke evner eller ikke vil følge opp et peroralt medikamentelt behandlingsregime, er injeksjoner med preparater i depotform et nødvendig og godt alternativ (14).

Barn, gamle og andre med umodent eller svekket sentralnervesystem er sensitive bl.a. for motoriske bivirkninger. På grunn av risikoen for konfusjon bør de gamle vanligvis ikke få preparater med sterk antikolinerg eller sedativ virkning. Ved medisinering av barn, som er en oppgave for spesialister, er motoriske bivirkninger og vektøkning et minst like stort problem som det er hos voksne. Det bør velges et annengenerasjonspreparat (erfaring med ziprasidon er foreløpig liten), og det må doseres med forsiktighet (15).

Statens helsetilsyn har utgitt kliniske retningslinjer for utredning og behandling av schizofreni (16). I retningslinjenes forslag til strategi for innledning av medikamentell behandling kommer det ikke frem konkrete råd om valg av medikamenter. I lys av den foreliggende dokumentasjon på medikamentenes effekt og sikkerhet kan det nå anbefales å innlede behandling med et annengenerasjonspreparat uten uttalt tendens til å gi vektøkning.

Behandling av komorbiditet

Ved ankomst til sykehus er nedstemthet og selvmordstanker symptomer som finnes hos mange pasienter med schizofreni. Selvmord er den hyppigste årsak til for tidlig død blant schizofrene. I en studie av middelaldrende polikliniske pasienter med schizofreni samt kontrollpersoner, ble det funnet at alle depressive symptomer var vanlige blant schizofrene. Omkring 60 % av pasientene hadde subsyndromal depresjon mot 10 % hos kontrollpersoner, og 20 % av de kvinnelige pasienter hadde moderat til alvorlig depresjon (HAM-D skåre > 17) mot skåre 0 hos kontrollpersonene. Alvorlighetsgraden av de depressive symptomer var positivt korrelert til forverring av positive psykotiske symptomer (17). En annen stor amerikansk undersøkelse viste at opptil 81 % av pasienter med schizofreni tilfredsstilte kriteriene for affektiv lidelse i løpet av sin sykdomshistorie (18). Ifølge Levinson og medarbeidere (19) bør depressive symptomer hos schizofrene med akutt forverret sykdom behandles med annengenerasjonsantipsykotika, og dersom kriterier for fullt depressivt syndrom er tilfredsstilt, bør det i tillegg gis spesifikk antidepressiv behandling. En slik anbefaling er i tråd med norsk praksis.

Rusmiddelmisbruk er en kompliserende faktor hos et økende antall pasienter med schizofreni. Alkohol og cannabis var i en ny irsk undersøkelse vanligste rusmidler (20). I Norge er rusmiddelbruken i forbindelse med schizofreni betydelig, men omfanget er ennå dårlig dokumentert.

Psykotiske pasienter med rusmiddelmisbruk kan være både urolige og meget psykotiske, forhold som lett medfører bruken av store doser antipsykotika. På grunn av rusmidlenes dopaminfrigjørende egenskaper samt virkningen bl.a. på det glutamaterge system, vil pasientene, straks de er i abstinensfasen, ha nedregulerte dopaminerge reseptorer og et hypereksitert nervesystem. Med antipsykotisk behandling vil disse pasienter ofte utvikle motoriske bivirkninger, angst og risiko for kramper. Dette øker trangen til rusmidlets «befriende» effekt. Akutt bør slike pasienter behandles med moderate doser antipsykotika samt benzodiazepiner av typen oxazepam og klonazepam, som ikke har så sterk euforiserende virkning og som ikke virker så sterkt respirasjonshemmende. Benzodiazepindosen bør trappes ned igjen etter et par uker. Rusmiddelmisbruk, også cannabismisbruk, kan i seg selv svekke de kognitive funksjoner. I kombinasjon med schizofreni kan det resultere i ytterligere svikt og fremtredende negative symptomer. Forhold som negative symptomer, motoriske bivirkninger, angst og depresjoner er drivende krefter i et misbruk. Kontinuerlig antipsykotisk behandling er viktig og annengenerasjonspreparater bør, om mulig, foretrekkes. Spesielt klozapin har vist seg å ha gunstig virkning også på rusmiddelbruken (21). Vanlige medikamenter innen rusmiddelbehandling, som disulfiram, metadon, naltrexon og buprenorfin, kan også brukes i tillegg til en antipsykotisk behandling.

Tvangssymptomer er ikke uvanlige hos pasienter med schizofreni. De kan være vanskelige å skille fra psykotisk motiverte ritualer, og det er artikkelforfatterens erfaring at tvangen øker når de psykotiske symptomer øker. Med strukturert intervju (SCID) ble det i en studie av middelaldrende schizofrene pasienter funnet tvangslidelse hos 25 % (22). God dokumentasjon på behandling mangler. Det er kasuistikker med varierende effekt av antidepressiver med aktivitet på det serotonerge system. Annengenerasjonsantipsykotika (serotoninantagonister) er rapportert å kunne utløse eller forverre tvangssymptomer, men god dokumentasjon foreligger ikke.

Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og lewylegemedemens forekommer også blant eldre med schizofreni. Dette stiller store krav til medisineringen. I en omfattende oversikt over antipsykotisk medikasjon av eldre etterlyser Byerly og medarbeidere (23) større vitenskapelige undersøkelser hvor forskjellige antipsykotika blir sammenliknet med hensyn til positive og negative virkninger på eldre schizofrene med disse lidelser. Generelt er det sterk antagonistvirkning på dopaminerge, kolinerge og histaminerge reseptorer som skaper problemer, og annengenerasjonsantipsykotika ansees å ha mest fordelaktig kognitiv profil. Risikoen for kognitive og motoriske bivirkninger må vurderes ut fra kjennskap til virkningen av det enkelte antipsykotikum i kombinasjon med den fremherskende patofysiologi hos pasienten (23).

Dersom pasienter har Parkinsons sykdom, bør preparater med lav dopaminblokade i basalganglier (f.eks. quetiapin og klozapin) velges. Ved Alzheimers demens bør preparater med liten antikolinerg virkning teoretisk være å foretrekke (f.eks. risperidon, quetiapin, ziprasidon eller høypotente førstegenerasjonspreparater). Den kolinerge agonistvirkning av olanzapin og klozapin synes likevel i praksis å motvirke deres potensielt uheldige antagonistvirkning (24). Ved lewylegemedemens er det referert uheldige reaksjoner på behandling med førstegenerasjonspreparater samt risperidon og olanzapin (24). Erfaringer med ziprasidon finnes ikke, så man bør derfor forsøke å starte med quetiapin eller klozapin.

Antipsykotisk behandling ved graviditet og amming

Kvinner i fertil alder som har fått diagnosen schizofreni, bør få nødvendig prevensjonsveiledning. Det må åpnes for en diskusjon om de problemer som kan oppstå i forbindelse med graviditet, fødsel og omsorg for barn. Uansett om pasienten er i behandling for første eller senere episoder av schizofreni, er risikoen for tilbakefall så stor at det vanligvis tilrådes å fortsette behandlingen under graviditet. Selv om mange tusen kvinner har fått antipsykotika under graviditet, er det fortsatt ikke vitenskapelig belegg for å uttale seg eksakt om risikoen for misdannelser hos fosteret. Noen undersøkelser rapporterer om økt forekomst av misdannelser i forbindelse med bruk av førstegenerasjonsantipsykotika. Andre undersøkelser har ikke kunnet bekrefte dette. På bakgrunn av en gjennomgang av litteraturen fra 1963 til 1995 fant Altshuler og medarbeidere (25) at bruken av lavpotente førstegenerasjonspreparater i første trimester økte risikoen for medfødte defekter med 0,4 % (og dermed økte den totale insidens til 2,4 %). I noen studier har haloperidol vært gitt kortvarig og i små kvalmestillende doser uten at økt risiko er rapportert (26). Det er liten erfaring med annengenerasjonsantipsykotika. Med unntak av klozapin rangeres risikoen med dem på linje med førstegenerasjonspreparater (Food and Drug Administration Pregnancy Risk Category). Foreløpig rapportering til firmaenes databaser for risperidon, olanzapin og quetiapin synes ikke å gi grunn til spesiell uro, men materialet er lite. Om ziprasidon er det foreløpig ingen rapporter.

Dersom graviditet planlegges, bør støttende tiltak settes inn slik at dosen kan holdes lavest mulig, spesielt under første trimester (av hensyn til risiko for misdannelser) og de siste 1 – 2 uker før fødsel (av hensyn til risiko for bivirkninger hos den nyfødte). Depotpreparater bør unngås pga. redusert mulighet for rask dosejustering. Tillegg av annen type medikasjon som antikolinerg bivirkningsmedisin, antidepressiver, anxiolytika og stemningsstabiliserende prepreparater, kan i varierende grad øke risikoen for misdannelser.

Hos ammende som bruker antipsykotika (og andre psykofarmaka) vil en viss mengde gå over i melken. På lette til moderate doser vil dette vanligvis være så lite at det sjelden påvirker barnets atferd (27). Til tross for at påvirkning av atferd og psykomotorisk utvikling ikke sikkert kan utelukkes, medfører bruk av antipsykotika ikke automatisk til at man fraråder amming. Unntaket er klozapinbehandling, da frarådes det. Dersom det er tegn på døsighet, slapphet eller irritasjon hos barnet, kan antall amminger reduseres med tillegg av morsmelkerstatning. Det er minst erfaring med annengenerasjonspreparater, men det er ikke noe som tyder på at det er særskilte problemer knyttet til disse.

Antipsykotisk behandling av behandlingsrefraktær schizofreni

Med uttrykket behandlingsrefraktær tenkes i denne sammenheng på en pasient med diagnosen schizofreni som ikke reagerer på adekvat medikamentell behandling, selv om serumverdiene tilsier at pasienten tar den foreskrevne medikasjon. Ifølge en litteraturgjennomgang av Barnes & Joyce (6) er klozapin fortsatt det eneste preparat som sikkert har vist effekt hos ellers behandlingsrefraktære pasienter. Kombinasjon av klozapin med benzodiazepin, stemningsstabilisator, antidepressiver eller andre antipsykotika brukes av og til, men empiriske data på effekt mangler (28).

Avslutning av behandling

I mange tilfeller slutter pasienten behandlingen på eget initiativ. Dette kan medføre abstinenssymptomer i form av svetting, diaré, kvalme, oppkast og søvnløshet. Dyskinesier, akatisi og dystoni kan også en sjelden gang oppstå eller forverres ved plutselig stopp av medikasjon. Etter brå stans av medikasjon sees tilbakefall eller klar forverring av psykosen hos 25 % etter 6 – 10 uker, økende til 50 % etter 30 uker. Gradvis nedtrapping reduserer tilbakefallsprosenten (29). Det er rapportert om raskt og alvorlig tilbakefall etter plutselig seponering av klozapin (2).

Omkring 25 % av pasientene kommer seg helt etter en eller flere episoder av schizofreni. Tidspunktet for planlagt nedtrapping av medikasjon etter første episode må vurderes individuelt, og utfallet kan være vanskelig å forutsi. Risiko for tilbakefall etter første episode er neppe vesentlig mindre enn etter flere episoder. De første 5 – 7 årene synes å være spesielt assosiert med tilbakefall. Dette er for de fleste den perioden hvor viktige begivenheter finner sted – utdanning, arbeid og danning av sosialt nettverk. Tilbakefall kan i betydelig grad forsinke eller forhindre denne prosessen. En strategi kan være som følger: Dersom pasientene har hatt normal premorbid funksjon, rask psykoseutvikling og rask symptomfrihet på behandling, forsøkes medikasjonen etter 6 – 8 måneder langsomt nedtrappet med for eksempel 1/5 av dosen hver måned under omhyggelig observasjon. Dersom pasientens premorbide funksjon eller sykdomsutvikling avviker fra dette, bør det formentlig behandles i minst et par år og etter tilbakefall i minst fem år (30).