Basert på en undersøkelse publisert i Scandinavian Cardiovascular Journal (12)
De siste ti årene har man diskutert om primær angioplastikk gir bedre resultater enn trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt. Flere internasjonale studier har vist bedre overlevelse, men også høyere global ejeksjonsfraksjon (EF) hos pasienter behandlet med primær angioplastikk sammenliknet med pasienter som har fått trombolytisk behandling (1 – 5). I de fleste studiene har man imidlertid undersøkt ejeksjonsfraksjonen ved utskrivningstidspunktet, og lite er kjent om venstre ventrikkel-funksjonen etter lengre tids oppfølging. Lite er også kjent om endringer i infarktstørrelsen etter behandling med primær angioplastikk. Den høye grad av reperfusjon som oppnås ved primær angioplastikk, antas å påvirke infarktstørrelsen over tid via mekansimer som remodellering og gradvis oppheving av stunning/hibernering (6, 7).
Ved Ullevål univeritetssykehus har det siden 1996 rutinemessig vært utført primær angioplastikk hos pasienter med akutte ST-elevasjonshjerteinfarkter. De første 100 pasientene inngikk i et prosjekt for å evaluere nytteverdien av metoden ved vårt sykehus, og de kliniske og angiografiske resultatene av denne studien er presentert tidligere (8 – 10). Vi studerte også venstre ventrikkel-funksjon og infarktsstørrelse en og seks uker etter infarktet og etter en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 20 måneder hos de samme 100 pasientene. Venstre ventrikkel-funksjonen ble bedømt ved isotopventrikulografi og infarktstørrelsen ved myokardperfusjonsundersøkelse med tetrofosmin i hvile (11), og resultatene presenteres her.
Tabell 1 Karakteristika ved pasientpopulasjonen
Antall eller middelverdi (95 % konfidensintervall)
Totalt antall
100
Menn
78
Alder (år)
59 (57 – 62)
Infarktlokalisasjon
Fremre vegg
45
Nedre vegg
55
Utbredelse av koronarsykdom
Ettkarsykdom
55
Tokarsykdom
25
Trekarsykdom
20
Maksimal CK-verdi (U/l)
2 639 (2 065 – 3 214)
Tid fra smertedebut til reperfusjon (min)
224 (191 – 257)
Stentimplantasjon
73
TIMI 3-blodstrøm¹ etter angioplastikk
87
Tabell 2 Global ejeksjonsfraksjon (EF) etter en uke, seks uker og etter 20 måneders oppfølging er uendret. Resultatene er presentert som middelverdier med 95 % konfidensintervall
1 uke
6 uker
20 måneder
EF, alle data
56 % (53 – 58) (n = 74)
55 % (53 – 58) (n = 70)
57 % (54 – 59) (n = 79)
Ikke signifikant
EF, parede data (n = 47)
55 % (52 – 59)
56 % (53 – 60)
57 % (54 – 60)
Ikke signifikant
Materiale og metode
Fra januar 1996 ble alle pasienter innlagt i Ullevål universitetssykehus med akutt ST-elevasjonshjerteinfarkt vurdert med tanke på primær angioplastikk. Inklusjonskriterier og gjennomføring av angiografi/angioplastikk er tidligere beskrevet i Tidsskriftet (8 – 10). Innen utgangen av oktober 1998 var 100 pasienter behandlet med primær angioplastikk og inkludert i denne studien (tab 1). Etter den primære angioplastikken fikk pasientene medikamentell behandling som beskrevet tidligere (8, 12).
Hos flest mulig av pasientene ble det utført isotopventrikulografi (12) med bestemmelse av global ejeksjonsfraksjon (EF) før utskrivning fra sykehuset, ca. en uke etter infarktet. Pasientene ble deretter innkalt til ny undersøkelse etter seks uker. Fra januar til oktober 1999 ble alle gjenlevende pasienter innkalt til sin tredje undersøkelse, gjennomsnittlig 20 måneder (spredning 11 – 37 måneder) etter hjerteinfarktet.
Myokardperfusjonsundersøkelse (SPECT) i hvile ble gjennomført med99m Tc-tetrofosmin (12, 13). Undersøkelsen ble gjennomført på de samme tidspunkt som isotopventrikulografien. Det ble beregnet opptaksdefekt angitt som hypoperfusjonsindeks (HPI). Denne er definert som utbredelsen av den iskemiske skade (cm² av venstre ventrikkels overflate) multiplisert med graden av gjennomsnittlig redusert opptak i området, dividert på den totale overflate av venstre ventrikkel med normalt opptak (14). Hypoperfusjonsindeks mindre enn 15 % er uttrykk for liten myokardskade.
Tabell 3 Hypoperfusjonsindeksen (HPI) faller mellom uke 1 og uke 6, men endres ikke signifikant etter ytterligere 20 måneders oppfølging. Resultatene er presentert som middelverdier med 95 % konfidensintervall
1 uke
6 uker
20 måneder
HPI ( %), alle data
19 (16 – 22) (n = 67)
14 (12 – 17) (n = 72)
15 (12 – 17) (n = 75)
1 uke versus 6 uker: p < 0,001 6 uker versus 20 måneder: p = 0,092
HPI ( %), parede data (n = 44)
17 (13 – 21)
13 (10 – 17)
15 (11 – 18)
1 uke versus 6 uker: p < 0,001 6 uker versus 20 måneder: p = 0,048
Statistikk
Resultatene er presentert som middelverdier med 95 % konfidensintervall. Sammenlikning av grupper ble utført ved hjelp av paret t-test (parede data) eller Mann-Whitneys ikke-parametriske test (uavhengige data). Signifikansnivået ble satt til 5 % (tosidig).
Figur 1 Myokardperfusjonsscintigram av venstre ventrikkel (bull’s eye plot) hos en 77 år gammel mann etter vellykket primær angioplastikk av a. descendens anterior fra venstre koronararterie (LAD). Etter en uke sees redusert isotopopptak i infarktområdet i fremre vegg (blått/grønt område), og etter seks uker er det fortsatt en stor opptaksdefekt. HPI = hypoperfusjonsindeks
Figur 2 Myokardperfusjonsscintigram av venstre ventrikkel (bull’s eye plot) hos en 54 år gammel mann etter vellykket primær angioplastikk av a. descendens anterior fra venstre koronararterie (LAD). Etter en uke sees redusert isotopopptak i infarktområdet i fremre vegg (blått/grønt område), men etter seks uker er bildet nesten normalisert. HPI = hypoperfusjonsindeks
Resultater
Pasienter
Etter 20 måneders oppfølging var fire av de 100 pasientene døde. En døde i løpet av første måned og en annen 13 måneder senere pga. koronarsykdom. Den tredje pasienten døde av malign sykdom, og den fjerde av subaraknoidalblødning. I løpet av oppfølgingsperioden fikk tre pasienter nytt hjerteinfarkt, og ni pasienter ble revaskularisert på nytt (åtte pga. ustabil angina, en pga. nytt hjerteinfarkt). Ved kontrollen etter 20 måneder hadde ti pasienter symptomer på hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklasse II-IV), men bare en av dem hadde vært hospitalisert av den grunn.
Figur 3 Forholdet mellom hypoperfusjonsindeksen (HPI) og global ejeksjonsfraksjon (EF). r = – 0,60; p < 0,0001
Ejeksjonsfraksjon (EF)
Det var stor variasjon i global ejeksjonsfraksjon etter en uke med verdier 29 – 80 %, men ejeksjonsfraksjon var > 50 % hos de fleste av pasientene. Middelverdi for ejeksjonsfraksjon etter en uke var 56 % (n = 74), etter seks uker 55 % (n = 70) og etter 20 måneder 57 % (n = 79) (tab 2). Etter 20 måneders oppfølging hadde bare seks pasienter (8 %) ejeksjonsfraksjon < 40 %. Alle disse seks pasientene hadde okklusjon av a. descendens anterior fra venstre koronararterie (LAD) med utbredte fremreveggsinfarkter og høye maksimalverdier for kreatinkinase (middelverdi 4 564, variasjonsbredde 2 531 – 8 230). Pasientene med nedreveggsinfarkt (n = 43) hadde signifikant bedre ejeksjonsfraksjon etter 20 måneder enn pasientene med fremreveggsinfarkt (n = 36), henholdsvis 59 % og 53 % (p = 0,003). Det kunne ikke påvises noen forskjell i ejeksjonsfraksjon mellom pasienter under og over 60 år.
Pasienter med mindre enn tre eller tre timer fra smertedebut til reperfusjon (n = 31) hadde gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon på 58 %, mens pasienter med mer enn tre timer til reperfusjon hadde gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon på 55 % (n = 37), men forskjellen mellom gruppene var ikke signifikant (p = 0,41).
Dessverre møtte ikke alle pasientene opp til alle undersøkelsene. Av de 96 overlevende pasientene var det 17 som ikke møtte til ny EF-bestemmelse etter 20 måneder. Vi fant imidlertid ingen holdepunkter for at disse 17 pasientene skilte seg vesentlig fra de øvrige, verken når det gjaldt ejeksjonsfraksjon ved utskrivning, maksimalverdi for kreatinkinase eller klinisk forløp (12).
47 pasienter møtte til undersøkelse på alle tre tidspunkter, og hos disse pasientene fant man en middelverdi for ejeksjonsfraksjon som var svært lik middelverdi for hele pasientpopulasjonen, henholdsvis 55 %, 56 % og 57 % (tab 2). Den minimale økningen i ejeksjonsfraksjon på 2 % over 20 måneder var ikke signifikant.
Myokardperfusjonsundersøkelse
Middelverdi for hypoperfusjonsindeks etter en uke var 19 % (n = 67), men det var store forskjeller fra pasient til pasient med hypoperfusjonsindeks varierende fra 0 % til 51 % (tab 3). Etter seks uker hadde hypoperfusjonsindeks falt hos de fleste pasientene, slik at middelverdi var 14 % (n = 72), men det var fortsatt stor variasjon i hypoperfusjonsindeks (variasjonsbredde 0 – 46 %). Det vil si at hos 19 pasienter (25 %) ble det full normalisering av perfusjonsscintigrammet, hos 15 pasienter (20 %) skjedde det nesten ingen endring (fig 1), mens hos de fleste ble det en klar reduksjon i perfusjonsdefekten mellom uke 1 og uke 6 (fig 2). Etter 20 måneders oppfølging var gjennomsnittlig hypoperfusjonsindeks tilnærmet uendret sammenliknet med ved seks uker (HPI 15 %, p = 0,092).
Som ved EF-bestemmelsen møtte ikke alle pasientene opp til hver undersøkelse, men 44 pasienter ble undersøkt på alle tre tidspunktene (tab 3). Gjennomsnittlig hypoperfusjonsindeks hos denne gruppen var 17 % etter en uke, 13 % etter seks uker og 15 % etter 20 måneder. Det var en signifikant reduksjon i hypoperfusjonsindeks fra uke 1 til uke 6 (p < 0,001), og en grensesignifikant økning fra uke 6 til 20 måneder (p = 0,048).
Vi påviste en signifikant korrelasjon mellom global ejeksjonsfraksjon og hypoperfusjonsindeks (r = – 0,60; p < 0,001) (fig 3).
Diskusjon
De to viktigste nukleærmedisinske metoder til bruk innen klinisk kardiologi er isotopventrikulografi med99m Tc-merkede røde blodceller og myokardperfusjonsscintigrafi med99m Tc-tetrofosmin. Bestemmelse av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon med isotopventrikulografi er relativt enkelt å utføre, gjøres på svært mange sykehus i dag og ansees som likeverdig med kontrastventrikulografi. Myokardperfusjonsundersøkelse med tetrofosmin er en metode som krever høy grad av nøyaktighet og erfaring hos undersøkeren. Men utført av øvet personell er det en god metode til å vurdere myokardperfusjon, og også til å vurdere graden av nekrose i et infarktrelatert område. Tetrofosmin transporteres inn i hjertemuskelcellene proporsjonalt med den koronare gjennomblødningen, men er avhengig av levende myocytter for opptak intracellulært (ukjent mekanisme). Myokardperfusjonsundersøkelse i hvile er i dag en anerkjent metode til å bedømme infarktstørrelse (11). Våre resultater viser at de fleste pasientene med akutt ST-elevasjonshjerteinfarkt behandlet med primær angioplastikk hadde velbevart venstre ventrikkel-funksjon, både ved tidspunktet for utskrivning og etter lengre tids oppfølging. Svært få pasienter fikk uttalt skade av venstre ventrikkel, da bare 8 % av pasientene hadde ejeksjonsfraksjon lavere enn 40 % ved 20 måneders oppfølging. Infarktene som ble inkludert var riktignok en selektert gruppe, men de fleste pasientene hadde tegn til utbredt myokardskade med store ST-elevasjoner i EKG ved innkomst og høye maksimalverdier for kreatinkinase (tab 1).
Da vi ikke har utført noen kontrollert studie for å sammenlikne angioplastikk med trombolytisk behandling, kan vi ut ifra våre observasjoner ikke si noe om ejeksjonsfraksjonen etter primær angioplastikk er bedre enn den ville vært etter trombolytisk behandling. Flere tidligere undersøkelser kan imidlertid tyde på det (1, 4, 5).
Dette er den første studien som har fulgt pasientene med gjentatte målinger av ejeksjonsfraksjon og hypoperfusjonsindeks over så lang tid som 20 måneder etter primær angioplastikk. I en studie fra North Carolina fra 1998 (15) ble pasientene fulgt i gjennomsnittlig 8 +/– 10 måneder, og man fant en gjennomsnittlig økning av ejeksjonsfraksjon fra 52 % under akutt angiografi til 56 %. I en studie fra Nederland (16) ble pasientene undersøkt både etter fire dager og seks måneder, og man fant en økning i ejeksjonsfraksjon fra 44 % til 46 %. Den største grad av bedring ble observert hos dem med lavest ejeksjonsfraksjon. I vårt materiale ble det ikke funnet noen signifikant endring av global ejeksjonsfraksjon mellom uke 1, uke 6 og 20 måneder. Den høye gjennomsnitts-EF hos pasientene i vår studie gir mindre potensial for økning, og kan være en mulig forklaring på den manglende økning i ejeksjonsfraksjon.
Ut ifra våre funn kan det synes unødvendig å utføre gjentatte EF-bestemmelser etter et hjerteinfarkt behandlet med angioplastikk; i alle fall hos dem med god ejeksjonsfraksjon initialt. Den globale ejeksjonsfraksjon man har etter en uke, synes å følge pasienten videre. God ejeksjonsfraksjon ved utskrivning synes å være gunstig for prognosen, slik det er vist bl.a. i langtidsoppfølgingsstudien fra Zwolle (4). Den gode ejeksjonsfraksjon etter en uke korresponderer godt med den lave mortaliteten vi observerte etter 20 måneders oppfølging (kardial mortalitet 2 %, totalmortalitet 4 %). Den korresponderer også med den lave forekomst av klinisk hjertesvikt (10 %) etter 20 måneders oppfølging.
At global ejeksjonsfraksjon har tilnærmet normale verdier allerede etter en uke, mens det tar tid før perfusjonsforholdene er stabilisert, kan tyde på at perfusjonsundersøkelse med tetrofosmin er en mer sensitiv undersøkelse for vurdering av skaden av venstre ventrikkel enn isotopventrikulografi.
Begrensninger. Pga. det relativt lave antall pasienter studerte vi ikke betydningen av medikamenter eller reintervensjon for endringer i venstre ventrikkel-funksjon og infarktstørrelse (12).
Vi undersøkte verken ejeksjonsfraksjon eller hypoperfusjonsideks de første dagene etter infarktet, men først ved utskrivning etter ca. en uke. Sannsynligvis skjer det endringer i venstre ventrikkel-funksjon og infarktstørrelse allerede få timer etter åpning av den infarktrelaterte arterien, og våre funn gir derfor ikke noe fullstendig bilde av de endringer man kan se etter primær angioplastikk.
Med myokardperfusjonsundersøkelse fant vi at infarktforandringene i perfusjonsscintigrammene viste enten bedring eller fullstendig normalisering hos de fleste etter seks uker. Dette oppfattes som uttrykk for reversibel myokardskade pga. initial «stunning» (7, 17), som gradvis bedres ved tidlig reperfusjon. Isotopopptak er en prosess som krever levende myocytter, og selv om perfusjonen er gjenopprettet, kan reversibel celleskade hemme denne prosessen. Ved tilfredsstillende reperfusjon vil myocyttene med tiden kunne hente seg inn og gjenoppta sin normale funksjon, og defekten i isotopopptaket blir gradvis mindre. I områder med irreversibelt skadede myocytter vil man ha persisterende opptaksdefekter eller hypoperfusjon. I vår studie fant vi relativt liten gjennomsnittlig hypoperfusjonsindeks, med middelverdi på 15 % etter 20 måneder, og dette tyder på liten til moderat infarktstørrelse hos de fleste av pasientene. Den store grad av åpenhet av den infarktrelaterte arterie, med blodstrøm gradert til TIMI 3 hos 87 % av pasientene (tab 1), kan være en viktig medvirkende årsak til dette. Castro og medarbeidere (18) studerte 24 pasienter med akutt hjerteinfarkt behandlet med primær angioplastikk, og fant en reduksjon i perfusjonsdefektene fra gjennomsnittlig 25 % etter 72 timer til 11 % etter fire måneder. Da det ellers er få som har anvendt denne metoden til å studere infarktstørrelse etter primær angioplastikk, vet man ikke nøyaktig på hvilket tidspunkt reduksjonen i hypoperfusjonsindeks er mest uttalt. Vi observerte bare små endringer mellom uke 6 og 20 måneder, og det kan derfor synes som om den største reduksjonen skjer i løpet av
de første seks ukene.
Konklusjon
Venstre ventrikkel-funksjonen er velbevart med gjennomsnittlig global ejeksjonsfraksjon på 57 % og infarktstørrelsen liten til moderat bedømt ved myokardperfusjonsundersøkelse 20 måneder etter behandling med primær angioplastikk for akutt hjerteinfarkt. Dette tyder på at den primært vellykkede behandlingseffekten opprettholdes.
