2 900 menn får diagnosen prostatakreft hvert år (1), av disse er 70 % eldre enn 70 år på diagnosetidspunktet (2). Prostatakreft utvikles som regel langsomt, og sykdommen vil derfor hos mange pasienter ikke påvirke livslengden.
Ved et mer aggressivt forløp vil det raskt utvikles en alvorlig livstruende sykdom. 40 % av dem som får prostatakreft, dør som følge av sykdommen (1). Det er per i dag vanskelig å skille mellom hurtigvoksende og langsomtvoksende prostatakreft på det tidspunkt diagnosen stilles.
|
Tabell 1 Utredningsgruppen fikk følgende mandat fra styret for Senter for medisinsk metodevurdering
|
|
Basert på foreliggende vitenskapelig dokumentasjon vurdere de kliniske effekter av brakyterapi ved prostatakreft
|
|
Med klinisk effekt menes overlevelse eller andre relevante kliniske holdepunkter for effekt, komplikasjoner og/eller senfølger ved bruk av metoden
|
|
Ikke-kliniske endepunkter (surrogate endepunkter) som biokjemisk karakterisering (PSA-nivå) av krefttilstand skal kun vektlegges ved sammenlikning med andre aktuelle behandlingsformer
|
|
Ved vurdering av den vitenskapelige dokumentasjonen må det fremgå hvilke grupper av pasienter som kan ha nytte av brakyterapi
|
|
Utredningsgruppen bes også vurdere organisatoriske, ressursmessige og økonomiske konsekvenser ved en eventuell innføring av metoden, samt beskrive etiske problemstillinger knyttet til bruk av metoden
|
|
Tabell 2 Oppsummering av kunnskapsgrunnlaget
|
|
Brakyterapi sammenliknet med ekstern strålebehandling
|
Tre studier viste ingen forskjell i residivfri overlevelse basert på PSA-endepunkt (13, 14¹, 15¹,17)
|
To studier hadde ikke tilstrekkelig validitet pga. forskjeller mellom gruppene i alder og klinisk stadium
|
|
Én studie fant ingen forskjell i andel pasienter med endret ereksjonsevne eller prokitt (17)
|
|
|
Brakyterapi som tillegg til ekstern strålebehandling
|
Én studie fant lengre residivfri overlevelse (PSA) for pasienter behandlet med brakyterapi og ekstern strålebehandling (16)
|
Fire studier hadde ikke tilstrekkelig validitet pga. forskjeller mellom gruppene i alder og klinisk stadium
|
|
Én studie fant at pasienter behandlet med brakyterapi og ekstern stråling hadde mer komplikasjoner enn pasienter som kun fikk brakyterapi (18)
|
|
|
Brakyterapi sammenliknet med radikal prostatektomi
|
Én studie fant ingen forskjell i residivfri overlevelse (basert på PSA-måling) for pasienter behandlet med radikal prostatektomi eller brakyterapi (13)
|
Seks studier hadde ikke tilstrekkelig validitet pga. forskjeller mellom gruppene i alder og klinisk stadium
|
Teoretisk vil man forvente at tidlig påvisning og behandling av prostatakreft bedrer leveutsiktene. I praksis er det imidlertid stor usikkerhet om og hvor mye eksisterende primærbehandling med radikal prostatektomi eller strålebehandling påvirker livslengden. Behandling kan gi bivirkninger, slik som urininkontinens, endetarmsplager og impotens. Et alternativ, spesielt for pasienter med høy alder, er derfor oppfølging uten å gi primærbehandling så lenge sykdommen ikke gir symptomer.
Ved introduksjon av brakyterapi var det forhåpninger til at teknikken skulle gi bedre målstyring av stråledosen og begrense stråleskader på omkringliggende friskt vev. I praksis viste det seg at det var svært vanskelig å fordele de radioaktive kildene optimalt i forhold til hverandre. Doseplansystemer, bedre radioaktive kilder og moderne bildebehandling med transrektal ultralyd eller CT har forenklet og forbedret teknikken, med mulighet for bedre kontroll av stråledosen.
Ved brakyterapi føres de radioaktive kildene direkte inn i tumor. Det er to prinsipielt forskjellige metoder for brakyterapi: høydoseratebrakyterapi og lavdoseratebrakyterapi. Ved høydoseratebrakyterapi føres de radioaktive kildene (som oftest iridium (Ir)-192) inn i prostatakjertelen gjennom små sylindere, og behandlingen gjentas 4 – 6 ganger (fraksjoner) før den avsluttes. Høydoseratebrakyterapi gis vanligvis som tillegg til ekstern strålebehandling for å gi økte stråledoser i primærtumorområdet. Ved lavdoseratebrakyterapi implanteres de radioaktive kildene (som oftest jod (I)-125 eller palladium (Pd)-103) permanent i prostata. Behandlingen gis dermed kontinuerlig. Lavdoseratebrakyterapi gis vanligvis som monoterapi. Den radioaktive bestrålingen svekkes over tid (halveringstid ca. 17 dager for Pd og 60 dager for I) (3).
Brakyterapi ved lokalisert prostatakreft er ikke et behandlingstilbud ved norske sykehus. Metoden benyttes imidlertid i økende grad i Europa og Nord-Amerika som alternativ til radikal kirurgi eller ekstern strålebehandling for pasienter med lokalisert prostatakreft (4, 5). Norske pasienter som ønsker denne behandlingen, må oppsøke klinikker i utlandet (Sverige, Danmark eller USA). Behandlingen gir ikke grunnlag for refusjon, og hver enkelt må derfor selv finansiere reise, opphold og behandling.
Dette er grunnlaget for at Senter for medisinsk metodevurdering nedsatte en ekspertgruppe for å vurdere den vitenskapelige dokumentasjon av de kliniske effekter av brakyterapi ved lokalisert prostatakreft sammenliknet med annen radikal behandling for sykdommen.
Metode
Medisinsk metodevurdering er en kritisk og systematisk gjennomgang av dokumentasjonsgrunnlaget for kliniske effekter og kostnad-nytte-vurderinger for en gitt metode. I tillegg belyses organisatoriske, etiske og eventuelle juridiske konsekvenser. Prosessen er åpen og kriteriene for identifisering, utvelgelse og vurdering av litteraturgrunnlaget er dermed åpen og etterprøvbar.
Litteratursøk
Søk etter sekundærlitteratur (systematiske litteraturvurderinger) ble utført i CDR-databasen (http://agatha.york.ac.uk/welcome.htm) og Cochrane-databasen (http://www.updatesoftware.com/cochrane/cochrane-frame.html). To systematiske oversikter om brakyterapi ved prostatakreft ble identifisert i CRD-databasen, men det var ingen aktuelle Cochrane-oversikter. Søk etter primærlitteratur ble utført i Medline og Embase for perioden 2000 – aug 2001, med søkestrategien: prostat* and (brachytherap* or seed* or internal* or implant*) for å supplere med nyere litteratur. Litteratursøket gav 839 treff, hvorav 266 mulig relevante abstrakter ble vurdert av gruppen. Studiene ble vurdert i henhold til relevans (jf. mandatet i tabell 1) og validitet. Til slutt ble det inkludert 16 studier om de kliniske effekter av brakyterapi, seks kostnadsstudier og en studie om organisatoriske forhold.
Endepunkter
Totaloverlevelse og sykdomsfri overlevelse er de mest relevante harde endepunktene ved vurdering av behandlingsresultatene for prostatakreft. Pasientene kan leve lenge med sin sykdom , og det er nødvendig med lang oppfølgingstid for å få god sikkerhet for om behandlingen påvirker overlevelsen .
Endringer i serumnivået av prostataspesifikt antigen (PSA) er det mest benyttede endepunkt for oppfølging ved prostatakreft. PSA benyttes som en indikator på sykdomsaktivitet for å analysere effekter av behandling før det kan foreligge resultater fra harde endepunkter. PSA er imidlertid ikke tilstrekkelig validert i prospektive studier som et surrogatendepunkt for metastasefri overlevelse eller totaloverlevelse.
Komplikasjoner etter behandling for prostatakreft er først og fremst skader på urinblære, endetarm og nervene som regulerer ereksjonsevnen. Selvrapporterte komplikasjoner vurderes som mer pålitelige enn komplikasjoner registrert av legen, fordi leger oftere underrapporterer komplikasjoner (6, 7).
Livskvalitet belyser effekter av behandling som ikke dekkes av overlevelse, men er til en viss grad overlappende med komplikasjoner. Det er benyttet validerte spørreskjemaer: for livskvalitet generelt RAND-36 (8), for kreftpasienter FACT-G (9) og for pasienter med prostatakreft (10 – 12).
Resultater
Gjennomgang av litteraturen viste at det ikke finnes behandlingsresultater fra randomiserte kliniske studier. Resultatene fra mange av studiene som er publisert (kohortstudier, pasient-kontroll-studier og pasientserier) kan være påvirket av at gruppene som sammenliknes, er forskjellig når det gjelder viktige prognostiske faktorer (alder og sykdommens alvorlighetsgrad). Oppsummering og vurdering av de aktuelle studiene er kort gjengitt i tabell 2 (13 – 18) og mer utfyllende beskrevet i rapporten (3).
For pasienter med organlokalisert prostatakreft var det ingen forskjeller i sykdomsfri overlevelse, målt med PSA som et surrogatmål for overlevelse, for pasienter behandlet med brakyterapi, ekstern strålebehandling eller radikal prostatektomi etter 5 – 10 år (13 – 17). Kun i én studie har man vurdert totaloverlevelse og sykdomsfri overlevelse, studien har imidlertid for kort oppfølgingstid (2,5 år) til å kunne gi valide data om forskjeller i overlevelse (16).
Komplikasjonene etter brakyterapi er i stor grad de samme som etter ekstern strålebehandling (17, 18). Stråleskader på endetarmen er et problem og rammer 6 – 20 % av dem som behandles med brakyterapi og ekstern strålebehandling (17, 19 – 21). Redusert ereksjonsevne ble rapportert hos ca. 50 % av pasientene som var behandlet med brakyterapi og ekstern strålebehandling (17) og hos 57 % av pasientene behandlet med radikal prostatektomi (19, 20). Brakyterapi gir ikke mindre komplikasjoner enn annen behandling. Innleggelse for behandling av urininkontinens forekom hos om lag 7 % av pasientene som var behandlet med brakyterapi (21).
Selv om studiene gir informasjon om livskvalitet etter behandling for prostatakreft, kan resultatene være betydelig påvirket av seleksjon og gir ikke grunnlag for konklusjoner om forskjell i livskvalitet mellom ulike behandlingsformer (22, 23).
Utsikter til ny viten
Det er startet en større randomisert klinisk studie med nesten 2 000 pasienter med organlokalisert prostatakreft randomisert til behandling med radikal prostatektomi eller brakyterapi (125I eller103Pd) i regi av American College of Surgeons Oncology Group (protokoll ACOSOG-Z0070). Studien vil rekruttere pasienter frem til 2005. Resultatene fra denne undersøkelsen når det gjelder overlevelse og langtidseffekter av behandlingen vil derfor tidligst kunne forventes om 15 år. For øvrig pågår tre mindre randomiserte studier ved et sykehus i England.
Kostnadseffektivitet og ressursbruk
Fordi gode data om nytten av brakyterapi mangler, kan det ikke gjøres en troverdig kostnad-nytte-evaluering av metoden. Senter for medisinsk metodevurdering har derfor begrenset kostnadsberegningene til kostnadene de første 12 måneder etter at diagnosen er stilt. Utredning av pasienter med nydiagnostisert prostatakreft koster i størrelsesorden 20 000 kroner. Ett års behandlingskostnader er anslagsvis 80 000 kroner for radikal prostatektomi, 90 000 kroner for brakyterapi og 110 000 kroner for ekstern strålebehandling. Det er betydelig usikkerhet ved beregningene, og langtidskostnadene er ikke kjent. Tallene må tolkes med stor varsomhet, og gir ikke grunnlag for å trekke konklusjoner om prioritering i et samfunnsperspektiv .
Diskusjon
Det er per i dag gode muligheter for å diagnostisere prostatakreft, men det er usikkert i hvilken utstrekning behandling påvirker sykdomsforløpet (3).
Brakyterapi er en behandlingsmetode som i økende grad benyttes i andre vestlige land som et alternativ til radikal kirurgi eller ekstern strålebehandling ved behandling av organlokalisert prostatakreft. I Norge tilbys pasienter behandling med radikal prostatektomi, ekstern strålebehandling eller primær observasjon og hormonterapi og/eller stråleterapi ved progrediering. Selv om denne rapporten viser at den vitenskapelige dokumentasjonen om de kliniske effekter av brakyterapi er begrenset, mangler det også god dokumentasjon for nytten av de eksisterende behandlingsmetoder.
Radikal prostatektomi ved prostatakreft utføres ved om lag 20 sykehus i Norge, med en gjennomsnittlig liggetid på ni dager. Inngrepet er forholdsvis omfattende og gir pasienten en viss rekonvalesensperiode. Ekstern bestråling utføres som oftest poliklinisk og krever ikke narkose. Behandlingen utføres per i dag ved åtte sykehus i Norge, og strekker seg over sju uker med fem daglige behandlingssesjoner. Dersom pasienten bor langt fra sykehus som tilbyr behandling, må han enten bo på sykehotell, være innlagt i sykehus eller bruke en vesentlig del av behandlingsdagene til reise. Brakyterapi gjøres i narkose, ved lavdoserate kan dette gjøres poliklinisk og pasienten er i prinsippet «ferdigbehandlet» i løpet av en dag.
I en situasjon med tilsynelatende likeverdige behandlingsmetoder vil pasientenes preferanser når det gjelder behandling kunne omfatte vurderinger av klinisk effekt, bivirkninger og forventet livskvalitet. I tillegg vil behandlingens tilgjengelighet og omstendigheter ved gjennomføringen kunne påvirke pasientenes valg. I en studie der pasientene hadde valget mellom radikal prostatektomi eller oppfølging og behandling ved progrediering, valgte 53 % radikal prostatektomi og 42 % observasjon, 4 % overlot avgjørelsen til legen og 1 % foretrakk strålebehandling (24). Begrunnelse for radikal prostatektomi som behandlingsvalg var å fjerne tumor (92 %), mens begrunnelse for å velge observasjon var frykt for komplikasjoner (80 %). Eldre pasienter valgte i større grad observasjon (24). I en annen studie oppgav 80 % av pasientene at de foretrakk aggressiv behandling (25).
Ved vurdering av ulike behandlingsalternativer er pasienten avhengig av god informasjon fra legen. En amerikansk undersøkelse viste at legens anbefaling av behandling for prostatakreft i stor grad var påvirket av faglig bakgrunn (26) – onkologer anbefalte strålebehandling og urologer radikal prostatektomi. Svært få ville anbefale ingen behandling før ved plagsom sykdomsprogrediering.
Et sentralt element i pasientrettighetsloven er at pasienten skal informeres og medvirke ved utredning og behandling. Det kan derfor reises spørsmål om hvilken plikt legene har til å informere pasientene om aktuelle behandlingsmetoder, også de som ikke tilbys ved norske sykehus, samt til å bistå pasienten i å realisere ønsket behandling.
Behandling i utlandet er regulert gjennom Forskrift om bidrag til behandling i utlandet og om klagenemnd for bidrag til behandling i utlandet. Forskriften reiser to viktige problemstillinger knyttet til behandling av prostatakreft med brakyterapi: For det første om vi har kompetanse til å behandle slike pasienter i Norge, for det annet om brakyterapi skal betraktes som eksperimentell eller utprøvende behandling.
Pasientgrunnlaget i Norge er lite, og det er ikke realistisk å gjennomføre en randomisert klinisk studie, som ville vært metodisk gullstandard for å vurdere klinisk effekt av brakyterapi. Det bør derfor legges til rette for en prospektiv innsamling av data om behandlingsresultater, bivirkninger, komplikasjoner og livskvalitet for alle pasienter med prostatakreft. Data om behandlingsvalg og resultater kan benyttes til å etablere kunnskap som mangler i dag. Slik registrering kan f.eks. administreres gjennom et nasjonalt klinisk kvalitetsregister for behandling av prostatakreft.
