Det var Adolpho de Bold som oppdaget hjertets endokrine funksjon i 1980 (1). Dette funnet har betydning både for diagnostikk og terapi ved hjertesykdom. Atrialt natriuretisk peptid (ANP) og hjerne (brain)-natriuretisk peptid (BNP) (fig 1) har biologiske virkninger (diurese, vasodilatasjon, renin-angiotensin-hemming, veksthemming av glatt muskel) som ansees som gunstige ved behandling av hypertensjon og hjertesvikt. Medikamenter som utnytter disse mekanismene er under utprøvning (2, 3).
Vi kan måle mengden av peptidene eller den N-terminale delen av deres propeptider (Nt-proANP, Nt-proBNP) i sirkulasjonen og bruke dem som diagnostiske markører for hjertesykdom. Ved Rikshospitalet i Oslo kunne vi i 1993 som det første senter i verden tilby måling av Nt-proANP (tidligere kalt proANF) som rutineanalyse (4). Grunnlaget for dette var forskningsresultater fra Johan Sundsfjord og medarbeidere og fra egen gruppe som viste at peptidets plasmakonsentrasjon var relatert til grad av hjertesvikt vurdert klinisk (5) og hemodynamisk (6) og til langtidsprognose (7). Vår erfaring har vært at analysen særlig benyttes i allmennpraksis. En rundspørring blant rekvirentene har vist at prøven brukes både til primærdiagnostikk og til oppfølging av hjertesviktpasienter. Screening av pasienter uten symptomer forekommer i liten grad.
Nytten og bruken av «proANF»-metoden har vært omdiskutert (8, 9). Nå er imidlertid måling av de ulike natriuretiske peptider sammen med elektrokardiografi og røntgenundersøkelse anbefalt som innledende test i de europeiske retningslinjene for utredning av pasienter med mulig hjertesvikt (10). Samtidig er analysesett tilpasset moderne immunoassaymaskiner blitt kommersielt tilgjengelig. Trolig vil flere laboratorier etter hvert tilby analyse av natriuretiske peptider. På denne bakgrunn vil vi gi en oppdatert oversikt over metodens viktigste bruksområder. Vi vil diskutere hvilket peptid som skal måles og nevne noen feilkilder i tolkingen av analysesvar. Vi vil også diskutere peptidmålingene i relasjon til andre diagnostiske hjepemidler ved spørsmål om hjertesykdom.
Bruksområder
Diagnose av hjertesvikt
Hjertesvikt er et klinisk syndrom som defineres ulikt i ulike sammenhenger. I henhold til kravene fra European Society of Cardiology skal det i tillegg til symptomer (slapphet, ødemer, dyspné) foreligge objektive tegn på nedsatt pumpefunksjon (10). Standardmetoden for påvisning av hjertesvikt er ekkokardiografi med visualisering av hjertets strukturer og evaluering av systolisk (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon) og diastolisk (E-bølge til A-bølge-ratio mv.) funksjon. Felles for begge typer funksjonsforstyrrelse er økt kardialt veggstrekk og økte mengder natriuretiske peptider i plasma. I allmennpraksis er diagnose av hjertesvikt på klinisk grunnlag alene beheftet med en stor andel falskt positive diagnoser. Dette gjelder særlig hos kvinner. Bruk av peptidmålinger er vist å være nyttig gjennom reduksjon av andelen falskt positive diagnoser (11). Spesifisitets- og sensitivitetsdata varierer mellom ulike studier, avhengig av valgte beslutningsgrenser, hvilke populasjoner som er studert og hvilken diagnostiske gullstandard som er valgt. Det synes imidlertid å være enighet om at lave peptidverdier, særlig hos ubehandlede pasienter, taler sterkt imot diagnosen hjertesvikt. Påviser man derimot økte peptidkonsentrasjoner, bør dette føre til videre utredning for å finne årsaken.
Det antas at opptil halvparten av alle pasienter med systolisk dysfunksjon er symptomfrie og at disse personene kan ha nytte av sviktbehandling. Dette har gitt opphav til forslag om screening av risikogrupper ved hjelp av peptidmålinger. Nytten av dette er ikke tilstrekkelig dokumentert.
Estimering av prognosen
På bakgrunn av hjertesviktens progredierende natur og peptidenes direkte relasjon til grad av funksjonsnedsettelse er det forståelig at mengden peptid er relatert til langtidsprognosen når det gjelder både morbiditet og mortalitet. Serum-peptidkonsentrasjonen har vist seg å være blant de aller kraftigste prognostiske indikatorer ved etablert hjertesvikt, ved akutt koronarsyndrom, og generelt hos pasienter innlagt i sykehus, hos eldre og i populasjoner fra allmennpraksis (7, 12 – 16). Verdien av slik prognostisk informasjon har imidlertid vært gjenstand for diskusjon fordi man ikke har gjennomført randomiserte studier for å måle nytten.
Monitorering av terapieffekter
Medikamenter som påvirker hjertets veggstrekk vil også influere på konsentrasjonen av natriuretiske peptider i plasma. Slyngediuretika, aldosteronantagonister og i noe mindre grad angiotensinkonvertasehemmere og angiotensin II-antagonister vil alle redusere peptidverdiene (17 – 20). Når det gjelder betablokkere, er situasjonen uavklart, men sannsynlig fører disse medikamentene til en forbigående stigning, etterfulgt av reduksjon (21). En konsekvens av de medikamentelle effekter er at normale peptidverdier ikke nødvendigvis betyr at hjertet er friskt hvis pasienten bruker den nevnte type medikamenter. På den annen side kan gjentatte målinger tenkes brukt som hjelpemiddel for å monitorere behandlingens effekt på hjertet. Det har lenge vært spekulert på om man hos den enkelte pasient kan skreddersy doser etter peptidnivå og derigjennom bedre prognosen. En nylig publisert pilotstudie fra New Zealand tyder på at dette faktisk er mulig (22).
Gjentatte peptidmålinger kan kanskje også være nyttig i diagnostisk sammenheng. Hos pasienter med kronisk hjertesykdom som opplever forverring av symptomene kan sammenlikning av aktuell peptidverdi med tidligere målt verdi være til hjelp i vurderingen av årsaken til dette.
Hvilket peptid skal vi måle?
De natriuretiske peptider syntetiseres og lagres i hjertets myocytter som prohormoner, proANP og proBNP. Etter frigjøring fra myocyttene gjenfinnes de i plasma som aktivt hormon, ANP og BNP, og som de resterende deler av prohormonene, Nt-proANP og Nt-proBNP. Data tyder på at proBNP også sirkulerer som intakt prohormon (fig 2).
Hvilket av disse peptidene skal vi måle? For peptider av type A gjelder at Nt-proANP viser klart bedre egenskaper som markør enn ANP, sannsynligvis grunnet lengre halveringstid og bedre in vitro-stabilitet. For peptider av type B er situasjonen ikke like avklart. Riktignok synes Nt-proBNP å ha noe lengre halveringstid og sannsynligvis bedre in vitro-stabilitet. Men i studier hvor de to peptiders markøregenskaper er sammenliknet, er de funnet å være omtrent likeverdige (23).
Skal vi velge et peptid av A- eller B-type? I studier hvor de to er satt opp mot hverandre med henblikk på diagnose og prognose, har peptider av B-typen hatt tendens til å komme sterkest ut. Dette kan ha sammenheng med at mens ANP/Nt-proANP produseres i hjertets atrier, blir BNP/Nt-proBNP produsert både i atrier og ventrikler (24, 25) (ikke kun i ventrikler, som det ofte hevdes). Peptider av B-typen kan dermed sies å være mer direkte knyttet til det som skjer i venstre ventrikkel, mens peptider av A-typen reflekterer dette indirekte. En annen konsekvens av at de to peptidtypers produksjon er ulikt fordelt i hjertet, er at man i enkelte sitasjoner kanskje kan ha nytte av kombinerte målinger av peptider av både A- og B-type (26).
Figur 1 De natriuretiske hjertepeptider ANP (28 aminosyrer) og BNP (32 aminosyrer) danner begge ringstruktur med disulfidbro. Identisk aminosyresekvens markert svart
Figur 2 Skjematisk fremstilling av de natriuretiske propeptider med oppspalting i sirkulerende former. ProBNP sirkulerer sannsynligvis både i spaltet og intakt form
Tolking av analysesvar
Hjertets sekresjon synes å være den dominerende faktor for peptidenes plasmakonsentrasjon. Forandringer i omsetning påvirker også plasmakonsentrasjonen, og ved nyresvikt er dette en feilkilde som man må ta hensyn til. Det har vist seg å være vanskelig å definere den kvantitative sammenhengen mellom nyrefunksjon og peptidnivå, men en studie av hjertefriske barn viste at glomerulær filtrasjonsrate måtte under 50 ml/kg/1,73 m² før Nt-proANP begynte å stige (27). Multivariate analyser hos voksne indikerer at nyrefunksjonen må være markert redusert før dette må tas i betraktning ved tolking av svar.
Veggstrekk er som nevnt den dominerende styrende faktor når det gjelder hjertets peptidsekresjon. Som konsekvens vil ikke bare myokardsvikt, men også andre mekanismer for strekkøkning som klaffefeil, arytmier (f.eks. atrieflimmer) og hypervolemi forårsake økning. Påvisning av peptidøkning bør derfor følges opp av videre diagnostisk arbeid for å fastlegge årsaken, med tanke på mulig kasusal behandling. Erfaring har vist at man ved moderat peptidøkning ikke alltid lykkes i å påvise noen kardial årsak. Dette kan ha sammenheng med at peptidene (særlig B-typen) synes å være sensitive indikatorer på strekkøkning. Funn av ekstrakardiale kilder for peptidproduksjon forekommer sjelden, men er beskrevet ved forhøyet intrakranialt trykk (28) og ved neoplasme (29).
Natriuretiske peptider og andre diagnostiske metoder
Kan måling av natriuretiske peptider gjøre andre diagnostiske metoder overflødige? Svaret på dette er utvilsomt nei. En klinisk-kjemisk parameter kan ikke erstatte visualisering av hjertet ved ekkokardiografi eller den vurdering av arbeidskapasitet som en test på tredemølle eller sykkel gir. Peptidmålinger gir imidlertid en ny og hittil ubenyttet vei til informasjon om hjertets funksjon som først og fremst er karakterisert ved enkelhet, potensielt høy tilgjengelighet, objektivitet og moderate kostnader. I en situasjon hvor ekkokardiografisk undersøkelse ikke er allment tilgjengelig, som f.eks. i allmennpraksis, vil peptidmålinger utvilsomt bedre den diagnostiske treffsikkerhet utover den som oppnås ved klinisk undersøkelse alene. Peptidnivåmålinger viser ikke perfekt samsvar med de gjeldende ekkokardiografiske gullstandarder innen kardiologien. Nettopp derfor representerer de en kilde til ny informasjon, de tjener ikke som erstatning for gjeldende metodikk. Dette ser vi illustrert i vurderingen av prognose, hvor peptidmåling synes å være ekkokardiografiundersøkelse overlegen.
I begynnelsen ble Nt-proANP-målinger møtt med både skepsis og entusiasme. Skepsisen synes nå å avta med den økende tilgang til dokumentasjon av nytten (30). Etter hvert som bruken av peptidmålinger øker, vil deres plass i den diagnostiske meny bli enda klarere definert. Både kliniske kjemikere, kardiologer og allmennpraktikere bør delta i denne prosessen.
Christian Hall har to patenter vedrørende måling av natriuretiske hjertepeptider. Patentene eies av Medinnova SF.
