Videre belysning av statinbehandling: Heart Protection Study

Spørsmål som ikke er besvart i tidligere studier

I fem studier publisert mellom 1994 og 1998 har man konkludert med at behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) som simvastatin (1), pravastatin (2 – 4) og lovastatin (5) reduserer forekomsten av koronar sykdom og død hos personer med (1, 3, 4) eller uten (2, 5) kjent koronarsykdom (tab 1) (6, 7). Studiene har inkludert deltakere med gjennomsnittlig totalkolesterolnivå mellom 5,4 mmol/l (3) og 7,0 mmol/l (2) og gjennomsnittlig LDL-kolesterolnivå mellom 3,6 mmol/l (3) og 5,0 mmol/l (2) i utgangspunktet. Man benyttet medikamenter med noe ulike effekter på lipidnivåene. Studiene har ikke vært utformet for å gi fullstendige svar på følgende spørsmål: Finnes det noen nedre terskelverdi for LDL-kolesterolnivå der behandling med statiner ikke gir gevinst? Får andre pasientgrupper (f.eks. personer med diabetes eller perifer aterosklerose og eldre) den samme risikoreduksjonen av statinbehandling som personer som primært ble inkludert i studiene? I tillegg har man diskutert om reduksjonen i LDL-kolesterolnivå primært forklarer reduksjonen i kardiovaskulære endepunkter eller om andre egenskaper ved bestemte statiner kan ha kliniske effekter (8).

Sammenheng mellom reduksjon i kolesterolnivå og hendelser

Reduksjonen i LDL-kolesterolnivå var på mellom 25 % i AFCAPS/TexCAPS- og LIPID-undersøkelsene og 35 % i 4S (tab 1). Gjennomsnittlig reduksjon i forekomsten av koronare hendelser var mellom 24 % (CARE og LIPID) og 34 % (4S). Regresjonsanalyse har vist at korrelasjonskoeffisienten mellom prosentreduksjon i LDL-kolesterolnivå og koronare hendelser er på 0,62 på gruppenivå (9). Hvilket LDL-kolesterolnivå som oppnås, kan se ut til å ha mindre betydning. I 4S-undersøkelsen var oppnådd LDL-kolesterolnivå noe høyere (3,2 mmol/l) enn nivået i undersøkelsene med mindre reduksjon i koronare hendelser, som følge av at forsøkspasientene i 4S hadde høyere utgangsverdier.

Disse resultatene antyder at prosentreduksjonen i LDL-kolesterolnivå gir mest informasjon om reduksjonen i forekomsten av koronare hendelser. Metaanalysene av undersøkelser med statiner og andre lipidmodifiserende medikamenter har konkludert med at reduksjonen i relativ risiko var omtrent lik så lenge den prosentvise reduksjonen i kolesterolnivå var lik, uavhengig av utgangsverdien (10 – 12). Men antall pasienter med et lavt kolesterolnivå og omfanget av LDL-kolesterolreduksjon har vært for begrenset til at disse undersøkelsene har kunnet svare på spørsmålet om det eksisterer noen nedre terskel for effekt.

Subgruppeanalyser i tidligere studier

Ved hjelp av post hoc-analyser av 4S, WOSCOPS, CARE og LIPID har man prøvd å belyse om deltakere som oppnådde større reduksjon av LDL-kolesterolnivået fikk færre koronare hendelser enn deltakere med mindre reduksjon. Analysene har gitt ulike svar på dette spørsmålet. Forfatterne av LIPID-undersøkelsen konkluderte nylig at mesteparten av reduksjonen i antall hendelser kunne tilskrives lipidendringene (13). I 4S-undersøkelsen var risikoen for nye hendelser fire ganger så stor hos pasienter som oppnådde en LDL-kolesterolreduksjon på 10 % i forhold til hos dem som oppnådde en reduksjon på 60 % (14). Imidlertid var det ingen risikoreduksjon hos deltakere i CARE og LIPID som nådde et LDL-kolesterolnivå på < 3,2 mmol/l (15, 16). Den relative risikoen for koronare hendelser i WOSCOPS var lik om LDL-kolesterolreduksjonen var på 12 % eller 31 % (17). Observasjonene har ført til mye omtale av såkalte ikke-lipidrelaterte effekter av statiner på hjerte- og karsykdom (18). I andre subgruppeanalyser har man sett på effekten av statinbehandling hos bestemte pasientgrupper. Disse resultatene har ikke vist forskjeller i forventet effekt mellom ulike grupper. Kvinner og menn, personer med eller uten diabetes mellitus, eldre og yngre ser ut til å få den samme risikoreduksjonen (19 – 22).

Observasjonsstudier

Observasjonsstudiene har vist at forholdet mellom LDL-kolesterolnivå og risiko for koronarsykdom er log-lineært heller enn lineært, dvs. logaritmen til insidensen av koronarsykdom er tilnærmet lineært forbundet med et økende kolesterolnivå (23). En noe fallende gevinst av stadig større kolesterolreduksjon er derfor å forvente. Men, som påpekt tidligere, ved de lavere LDL-kolesterolnivåene er det statistisk sett vanskelig å fange opp fordelene ved reduksjon uten et svært stort antall personer med lave kolesterolverdier. Data fra populasjoner med meget lave kolesterolverdier viser at relasjonen mellom kolesterolnivå og koronarsykdom ikke flater spesielt ut, men forblir lineær (24).

Andre undersøkelser av behandling med statiner

Andre undersøkelser av behandling med statiner kan gi en antydning om at et så lavt LDL-kolesterolnivå som mulig kan gi gevinst. I én undersøkelse (25) resulterte en LDL-kolesterolreduksjon til 2,4 mmol/l (omtrent 40 %) i mindre koronar aterosklerose enn en reduksjon til 3,5 mmol/l (13 %). I en annen undersøkelse (26) fikk pasienter som ble behandlet med 80 mg atorvastatin (47 % reduksjon i LDL-kolesterolnivå til 2,0 mmol/l) færre iskemiske hendelser sammenliknet med pasienter som fikk vanlig behandling (19 % reduksjon i LDL-kolesterolnivå til 3,1 mmol/l). Studien var ikke utformet for å analysere om en eventuell forskjell i ikke-fatalt infarkt eller koronar død var statistisk signifikant.

Heart Protection Study

Studien ble initiert av forskere ved universitetet i Oxford og er således den første som er blitt utformet, analysert og tolket uavhengig av produsentene av statiner. En av initiativtakerne, Richard Peto, har vist at sammenhengen mellom kolesterolnivå og hjerte- og karsykdom er sterkere enn den som er kommet frem i observasjonsstudier. Dette skyldes målefeil og fenomenet «regression dilution»-bias, som beskriver begrensningen i å bruke én enkelt kolesterolmåling for å estimere gjennomsnittlig nivå over en bestemt tidsperiode (27). Med dette som bakgrunn ønsket man å inkludere pasienter med høy risiko for hjerte- og karsykdom uten å ta hensyn til kolesterolnivå. Imidlertid fikk man ikke tillatelse fra Medical Research Council i England til å inkludere personer med utgangsverdier < 3,5 mmol/l i totalkolesterolnivå. Menn og kvinner mellom 40 og 80 år med tidligere hjerteinfarkt eller annen koronarsykdom (fortrinnsvis perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) og bypassoperasjon), diabetes type 1 eller type 2, klinisk, angiografisk eller ultralydbasert bevis for carotisstenose eller leggarteriestenose og menn > 65 år med behandlet hypertoni ble rekruttert.

Inklusjonen startet i 1994, og studien ble avsluttet etter gjennomsnittlig 5,5 års oppfølging. Den hadde en faktoriell design for å benytte det store pasientmaterialet og samtidig teste hypotesen om hvorvidt vitamintilskudd reduserte forekomsten av hjerte- og karsykdom. Totalt ble 20 536 personer randomisert til en av fire grupper som fikk enten 40 mg simvastatin og placebo vitaminer (600 mg vitamin E, 250 mg vitamin C og 20 mg betakaroten), placebo simvastatin, både 40 mg simvastatin og ekte vitaminer eller kun placebo simvastatin og placebo vitaminer.

Heart Protection Study – resultater

Det var 75 % menn og 25 % kvinner inkludert. Totalt sett hadde 41 % av deltakerne hatt et tidligere hjerteinfarkt, 24 % hadde annen koronarsykdom og 35 % hadde ingen kjent koronarsykdom. Studien hadde 5 963 deltakere med diabetes type 2 (90 %) eller diabetes type 1 (10 %). Av disse hadde henholdsvis 46 % og 70 % ingen kjent aterosklerotisk sykdom.

Etter som flere undersøkelser av statinbehandling ble publisert, fikk også flere deltakerne i placebogruppen statiner, gjennomsnittlig 18 %. Dette reduserte forskjellen i LDL-kolesterolnivå mellom gruppene fra 1,2 mmol/l til 0,75 mmol/l i løpet av undersøkelsen. Blant deltakerne som ble randomisert til simvastatin, var etterlevelsen på ca. 85 %. Forfatterne har beregnet etterlevelsen som 67 % (forskjellen mellom 85 % og 18 %). Denne reduksjonen i etterlevelse gav en gjennomsnittlig forskjell i LDL-kolesterolnivå mellom gruppene på kun 1,0 mmol/l (3,3 mmol/l hos placebogruppen mot 2,3 mmol/l hos simvastatingruppen), mot forventet 1,5 mmol/l.

Vitamintilskuddet hadde ikke noen effekt på forekomsten av hjerte- og karsykdom eller annen sykdom. Det var heller ingen negativ effekt av vitaminer på sykdom og død. Derimot reduserte simvastatin endepunktet total koronarsykdom (ikke-fatalt hjerteinfarkt eller koronar død) med 26 % (fra 11,8 % til 8,7 %; antall som må behandles 32). Forekomsten av hjerneslag ble redusert med 27 %, primært på grunn av en reduksjon i iskemisk hjerneslag. Reduksjonen i total hjerte- og karsykdom (koronar sykdom pluss bypassoperasjon/PTCA pluss hjerneslag) var på 24 % (fra 25,2 % til 19,8 %; antall som må behandles 19). Hos deltakere med diabetes uten aterosklerotisk sykdom var risikoreduksjonen i dette endepunktet 31 % (fra 13,5 % til 9,3 %; antall som må behandles 24) (Collins R, foredrag ved European Atherosclerosis Society, Salzburg, 2002).

Figur 1 Forekomst av ikke-fatalt hjerteinfarkt og koronar død i forhold til behandlingsgruppe og LDL-kolesterolnivå i seks undersøkelser av statinbehandling

Jo lavere LDL-kolesterolnivå, desto bedre?

Heart Protection Study viser at selv om høyrisikopasienter har et normalt LDL-kolesterolnivå (< 3,0 mmol/l), er den prosentvise effekt omtrent den samme som for pasienter med høyt LDL-kolesterolnivå. Dette er ulikt funnene i CARE, LIPID og WOSCOPS, som viste en avtakende både absolutt og relativ effektstørrelse med fallende behandlet LDL-kolesterolnivå. Mens man f.eks. i CARE-studien observerte 183 hendelser i gruppen med et LDL-kolesterolnivå < 3,2 mmol/l, hadde Heart Protection Study 1 363 tilfeller med et LDL-kolesterolnivå < 3,0 mmol/l.

Forskjell i statinbruk mellom gruppene i studien ble noe lavere enn i de tidligere statinforsøk, ca. 67 % mot 80 – 90 %. Derfor ble også reduksjonen i total- og LDL-kolesterolnivå noe lavere enn i disse. Dette er et viktig funn, fordi man alltid kan mistenke at resultater oppnådd i forsøk med høy intern validitet ikke lett lar seg anvende i praksis. Denne studien viser imidlertid gode kliniske effekter selv med bare moderat til god separasjon av statinbruk. Fordi gjennomsnittlig 26 % av pasientene med et høyt LDL-kolesterolnivå i placebogruppen (mot 8 % med et lavt nivå) fikk statiner utenom studiestatin, kan ikke resultatene brukes til å konkludere at effekten av statiner på hendelser er uavhengig av effekten på LDL-kolesterolnivå.

Kliniske konsekvenser

Undersøkelsen har konsekvenser for behandlingen av pasienter med etablert aterosklerotisk sykdom, diabetes eller begge deler. Disse gruppene er allerede gitt førsteprioritet i Statens legemiddelverks anbefalinger for lipidbehandling fra 1999 (28) og i de felles europeiske retningslinjer (29). I tillegg viser en metaanalyse at reduksjonen i antall hendelser ved kolesterolreduksjon har vært assosiert med reduksjon i absolutt risiko for koronarsykdom (30). Gevinsten av behandlingen hentes hos deltakere med høy utgangsrisiko. Allikevel blir ofte friske personer med lav risiko og forhøyede kolesterolverdier satt på behandling med statiner fremfor grupper som det er vist har nytte av behandlingen (31). Reglene for blåresept inkluderer ikke personer med diabetes mellitus i dag og bør revurderes.

Retningslinjer i Europa har anbefalt at total- og LDL-kolesterolnivået bør reduseres til henholdsvis < 5,0 mmol/l og < 3,0 mmol/l (30). Resultatene av Heart Protection Study kan føre til revisjon av disse retningslinjene slik at også personer innbefattet i studien som har et LDL-kolesterolnivå < 3,0 mmol/l blir vurdert for bruk av statiner. Vi vil understreke viktigheten av å undersøke lipidnivåene før start av statinbehandling, både fordi LDL-kolesterolnivået indikerer absolutt risiko og dermed antall som må behandles og fordi LDL-kolesterolnivået etter behandling er assosiert med kliniske hendelser (fig 1).