Bartelson og medarbeidere omtalte i Neurology i 1981 sju pasienter som innenfor et avgrenset tidsrom hadde hatt gjentatte episoder med hodepine, forbigående nevrologiske utfall og lymfocytose i spinalvæsken (1). I 1997 presenterte Gomez-Aranda og medarbeidere i Brain 50 nye pasienter (2). De kalte tilstanden pseudomigrene med pleocytose og foreslo følgende diagnostiske kriterier:
En eller flere episoder med moderat til alvorlig ensidig eller bilateral hodepine assosiert med forbigående nevrologiske utfall.
Episodene gjentar seg innenfor et begrenset tidsrom på tre måneder.
Fravær av symptomer mellom episodene.
Lymfocytose i spinalvæsken, uten påvisning av mikrobiologisk eller immunologisk årsak.
Normal nevrologisk utredning, bortsett fra eventuelt redusert opptak ved SPECT.
Eventuelt forbigående fokale ikke-epileptiforme EEG-forandringer.
Syndromet er blitt benevnt med flere navn – pseudomigrene med pleocytose, migrenesyndrom med pleocytose, hodepine med nevrologiske utfall og spinalvæskelymfocytose (HNUSL).
Nevrologisk avdeling, Akershus universitetssykehus, hadde i perioden august 1997 til november 1998 fem pasienter som oppfylte disse kriteriene. Det er viktig å kjenne til tilstanden slik at unødig utredning og behandling ikke igangsettes.
Pasient 1. En 18 år gammel tidligere frisk kvinne ble i august 1997 innlagt i Nevrologisk avdeling. Tre dager før innleggelse hadde hun fått vedvarende hodepine av moderat intensitet. Hun ble innlagt etter akutt forverring med bifrontal trykkende hodepine. Samtidig fikk hun flimring i venstre synsfelt, parestesier og kraftsvikt som i løpet av ti minutter bredte seg oppover legg, lår, hånd, arm og ansikt på venstre side. Tre timer senere var alle nevrologiske utfall gått tilbake. Den kraftige hodepinen varte i ett døgn. Cerebral CT umiddelbart etter innkomst var normal. Spinalpunksjon utført etter ett døgn viste 200 · 10⁶celler/l, vesentlig mononukleære, protein 0,6 g/l. I løpet av tre døgn i avdelingen hadde hun et liknende anfall av noe kortere varighet.
En uke etter første episode ble hun innlagt etter at hun våknet med utfall i venstre sides arm og bein og hodepine. Utfallene varte i ca. 30 minutter og hodepinen i ett døgn. Spinalpunksjon viste 500 · 10⁶ celler/l, og hun ble behandlet med aciklovir intravenøst i seks dager.
Tre uker etter debut fikk hun en fjerde episode med utfall fra venstre side. Den varte 30 minutter. Hodepinen kom like etter at de nevrologiske utfallene var gått tilbake. Spinalpunksjon viste 85 · 10⁶ celler/l. Hun har siden ikke hatt flere anfall.
EEG tatt ved hver innleggelse har vist paroksysmal fokal theta-delta-aktivitet frontotemporalt høyre side. EEG to dager etter siste episode var normalt. Blodprøver med infeksjonsparametere, lipider, homocystein og immunologiske prøver (ANA,Waaler, lateks) var normale. Den mikrobiologiske utredningen var negativ. Elektroforese av spinalvæsken viste diffus utvisking av proteinbåndene, noe som kunne tyde på svikt i blod- hjerne-barrieren. Cerebral CT, cerebral MR, ultralydundersøkelse av halskar og ekkokardiografi var alle normale.
Tabell 1 oppsummerer sykdomsforløp og kliniske symptomer hos fem pasienter. Over et begrenset tidsrom hadde de hodepineanfall med forbigående nevrologiske utfall og lymfocytose i spinalvæsken. Alle pasientene hadde sensoriske og/eller motoriske utfall, noen i tillegg afasi. Kun to hadde synsforstyrrelser i form av flimring ved henholdsvis en av fire og seks av ti episoder. En pasient hadde fire måneder før det aktuelle hatt en kraftig influensaliknende infeksjon. Han hadde følt seg uvanlig slapp og trett etter dette. Supplerende undersøkelser med tanke på aktuell eller tidligere gjennomgått infeksjon var negative.
Rutineblodprøver av alle, inklusive infeksjonsprøver og immunologiske prøver (ANA, Waaler, lateks), viste normale funn. Fosfolipidantistoffer, protein C og S og APC-resistens ble analysert hos én pasient, og det ble påvist heterozygot faktor 5 Leiden-mutasjon.
Tabell 2 viser funn i spinalvæsken. Alle pasientene hadde økt celletall, vesentlig mononukleære celler. Proteinnivået i spinalvæsken var lett forhøyet hos fire av pasientene. Agarosegelelektroforese av spinalvæsken viste forandringer som kunne tyde på svikt i blod-hjerne-barrieren hos to av fire pasienter. Hos en pasient ble det påvist enterovirus-RNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Ellers var det negativt resultat av bakteriologisk dyrking, virus-PCR og IgM/G-antistoffundersøkelse i spinalvæsken mot herpes simplex-virus type 1 og 2, varicella zoster-virus og enterovirus.
Antistoffundersøkelser av serum med rekonvalesensprøver ble tatt mot herpes simplex-virus type 1 og 2 og varicella zoster-virus hos alle. Hos tre pasienter ble det i tillegg testet med henblikk på HIV, adeno-, Epstein Barr-, morbilli- og rubellavirus samt Mycoplasma pneumoniae. Det ble ikke funnet holdepunkter for aktuell infeksjon hos noen. Hos alle pasientene ble borreliainfeksjon utelukket med negativ antistoffundersøkelse i både serum og spinalvæske.
Cerebral CT ble tatt hos alle. En pasient fikk påvist forandringer etter en intracerebral blødning parietooksipitalt i venstre side som vedkommende hadde fått 12 år tidligere i forbindelse med en hjerteoperasjon (atrieseptumdefekt). Hun hadde ingen kliniske utfall etter denne blødningen. Lokalisasjonen av forandringene på CT passet ikke med hennes aktuelle symptomer, som var forbigående motoriske utfall i høyre side. Hos de øvrige var cerebral CT normal. Cerebral MR og ultralydundersøkelse av halskar ble tatt hos fire pasienter, og ingen patologiske forhold ble påvist. Hos fire av pasientene var EEG patologisk med paroksysmal theta-delta-aktivitet frontotemporalt, i samsvar med de nevrologiske utfallene. Hos en pasient ble EEG først tatt to måneder etter siste episode, og det var da normalt. EKG var normalt hos alle pasientene. Ekkokardiografi ble utført hos en pasient, og resultatet var normalt.
Ingen av pasientene hadde migrene, og det forelå ingen familiær disposisjon for migrene eller annen sykdom hos noen av dem.
|
Tabell 1 Kjønn, alder, sykdomsforløp og kliniske symptomer hos fem pasienter med hodepineanfall, forbigående nevrologiske symptomer og lymfocytose i spinalvæsken
|
|
|
Pasient
|
Kjønn/alder (år)
|
Antall episoder
|
Nevrologiske symptomer
|
Varighet av nevrologiske symptomer (timer)
|
Varighet av hodepine (døgn)
|
Varighet av syndrom (døgn)
|
|
1
|
K/18
|
4
|
Kraftsvikt og parestesier venstre side, flimring venstre synsfelt
|
0,5 – 3
|
1 – 4
|
21
|
|
2
|
M/38
|
4
|
Kraftsvikt høyre side og afasi
|
1 – 2
|
0,5 – 1
|
14
|
|
3
|
K/20
|
1
|
Kraftsvikt høyre side og afasi
|
5
|
1
|
10
|
|
|
1
|
Parestesier venstre side
|
1
|
3
|
|
|
4
|
M/21
|
6
|
Kraftsvikt høyre side, afasi, flimring høyre synsfelt
|
1 – 2
|
0,5
|
50
|
|
|
4
|
Parestesier venstre side
|
1 – 2
|
1
|
|
|
5
|
K/23
|
1
|
Kraftsvikt høyre side
|
1
|
1
|
1
|
|
Tabell 2 Funn i spinalvæske hos fem pasienter med hodepineanfall og forbigående nevrologiske symptomer
|
|
Pasient
|
Antall celler · 10⁶/l
|
Protein g/l
|
IgM mot herpes simplex og varizella zoster
|
PCR med henblikk på herpes simplex, varicella zoster og enterovirus
|
|
1
|
85 – 500
|
0,6
|
Negativ
|
Negativ
|
|
2
|
145
|
1,3
|
Negativ
|
Negativ
|
|
3
|
57
|
0,4
|
Ikke tatt
|
Negativ
|
|
4
|
76 – 200
|
1,2
|
Negativ
|
Ikke tatt
|
|
5
|
73
|
0,6
|
Ikke tatt
|
Positiv enterovirus
|
Diskusjon
Våre fem pasienter passer med beskrivelsen av syndromet kjennetegnet med hodepineanfall, forbigående nevrologiske utfall og spinalvæskelymfocytose (HNUSL). Bortsett fra én pasient, som fikk påvist enterovirus-RNA ved PCR av spinalvæsken, ble det ikke påvist noe infeksiøst agens.
Flere mener at dette syndromet er forenlig med migrene med aura og sekundær meningeal reaksjon (3, 4). Ifølge International Headache Societys klassifikasjon skal symptomene ved typisk aura komme gradvis i løpet av 5 – 20 minutter og gå helt tilbake i løpet av 60 minutter. Ved flere aurasymptomer kan varigheten av episoden bli forlenget i opptil fire timer (5). I vårt materiale varte enkelte aurasymptomer i over 60 minutter og auraepisoder varte i opptil fem timer. Man kan tenke seg at dette var migreneanfall med forlenget aura. Dette forekommer vanligvis hos pasienter som har kjent migrene med typisk aura fra tidligere (5). Dette var ikke tilfellet hos våre pasienter.
Alle våre pasienter hadde sensoriske og/eller motoriske utfall, to hadde synsforstyrrelser. Kun i 12 – 18 % av rapporterte tilfeller i litteraturen var pasientens hodepine ledsaget av synsforstyrrelser (2, 6). Dette i motsetning til migrene, hvor synsforstyrrelser er det vanligste aurasymptomet. Sensoriske utfall, motoriske utfall og afasi forekommer sjelden uten samtidige visuelle symptomer ved migreneaura (7).
Det som taler mest imot migrene, er påvisningen av celler i spinalvæsken. En lett grad av pleocytose kan forekomme ved familiær hemiplegisk migrene, men er ellers ikke et funn ved migrene (8, 9).
Menn med dette syndromet hadde noe oftere migrene fra tidligere. Man har derfor antatt at migrene kunne være en disponerende årsak (2). I de publiserte kasuistikkene er det ved oppfølging ikke funnet økt forekomst av migrene sammenliknet med den øvrige befolkningen (2, 6).
En mulig differensialdiagnose er epileptiske anfall. Pleocytose er påvist etter både generaliserte tonisk-kloniske anfall i serie (10) og etter enkle partielle, komplekse partielle og generaliserte tonisk-kloniske anfall (11). Celletallet var imidlertid mye lavere enn det vi finner ved hodepine med nevrologiske utfall og lymfocytose i spinalvæsken. Epilepsi er en lite sannsynlig diagnose, da pasientene ikke hadde bevissthetstap eller kramper og det ikke forekom epilepsiaktivitet på EEG. De fleste av pasientene med dette syndromet hadde langsom fokal aktivitet på EEG, som normaliserte seg ved senere kontroller.
Flere av pasientene i vårt materiale ble primært utredet med tanke på cerebrovaskulær sykdom. Vi fant ingen klare holdepunkter for dette. Alle pasientene var mye yngre enn hva man forventer ved slik sykdom. En av dem fikk påvist faktor 5 Leiden-mutasjon. Denne tilstanden er først og fremst forbundet med trombosetendens på venesiden. Verken denne pasienten eller noen av de andre var familiært disponert for cerebrovaskulær sykdom. Ultralydundersøkelse av halskar, cerebral CT og cerebral MR gav ikke mistanke om iskemisk sykdom. At hodepinen dominerte symptombildet, taler også mot at dette var iskemiske episoder.
Viral meningoencefalitt kan være en mulig diagnose. Pasientene var imidlertid ikke nakkestive. De var afebrile eller subfebrile, og de var uten symptomer mellom episodene. Infeksjonsparametere i blod var negative hos alle. Den mikrobiologiske utredningen i de til nå publiserte kasuistikkene har kun avdekket ett tilfelle der man påviste echovirus 30 (6). Vi påviste enterovirus-RNA ved PCR hos én pasient. Denne pasienten var afebril, ikke nakkestiv og hadde ellers ingen symptomer på redusert allmenntilstand. Det er derfor lite som tyder på at vedkommende hadde en pågående meningoencefalitt.
Mollarets meningitt karakteriseres av gjentatte episoder av serøs meningitt. Klinisk domineres sykdommen av meningittsymptomer, ikke av fokale nevrologiske utfall. Man påviser i de fleste tilfeller herpes simplex-virus som utløsende agens samt «Mollarets celler» i spinalvæsken (12).
Det er beskrevet to episoder med hodepine, fokale nevrologiske utfall og lymfocytose i spinalvæsken hos pasienter med cytomegalovirusinfeksjon. Ved det ene tilfellet var det sannsynligvis en pasient med HIV-infeksjon (13), det andre var en pasient med lav lymfocytt T4 : T8-ratio (14). I det siste tilfellet skilte forløpet seg fra forløpet hos våre pasienter, da det var to perioder med symptomer med seks måneders mellomrom.
Nevroborreliose kan gi tilbakevendende aseptisk meningitt og også nevrologiske utfall (15). Et liknende bilde er også vist ved syfilis (16). En demyeliniserende lidelse, systemisk lupus erythematosus (17), sarkoidose (18) og neoplastisk meningitt (19) kan teoretisk gi et liknende symptombilde som det våre pasienter hadde.
Det er meget mulig at dette syndromet utløses av et virologisk agens. I 25 – 40 % av de publiserte kasuistikkene hadde pasienten forutgående influensaliknende symptomer (2, 6). En av våre fem pasienter hadde dette. Sykdomsmekanismen er fortsatt uklar. En teori går ut på at dette kan være en vaskulittreaksjon der et virus utløser en immunrespons med antistoffproduksjon (2). Antistoffene antas å binde seg til blodårene i leptomeningene og gi en aseptisk inflammasjon med vaskulær hodepine og forbigående hypoperfusjon. Teorien støttes blant annet av funn ved cerebral angiografi hos en pasient der man fant kaliberveksling, samt at angiografi har utløst symptomer og langvarige anfall hos flere pasienter (2). Teorien kan vanskelig forklare hvordan de nevrologiske utfallene utvikles. I de fleste tilfeller utvikler de seg over flere minutter. Symptomene starter gjerne distalt i en ekstremitet og involverer etter hvert hele kroppshalvdelen, eventuelt er utfallene kombinert med visuelle symptomer. Dette kliniske forløpet tyder på et kortikalt irritasjonsfenomen, som ved migreneaura, med en bølge av nedsatt elektrisk aktivitet og samtidig redusert regional gjennomblødning. Ved dette syndromet antas denne mekanismen å være utløst av en ekstern faktor.
Konklusjon
Det er viktig å ha kjennskap til denne tilstanden, kjennetegnet ved hodepineanfall, forbigående nevrologiske symptomer og lymfocytose i spinalvæsken. Tilstanden er godartet. Både EEG- og SPECT-funn tyder på forbigående patologiske forhold i hjernevevet. Den utløsende årsaken er fortsatt ukjent. Det blir viktig å lete etter utløsende agens, spesielt nevrotrope virus.
Tidlig diagnostikk er viktig. Det bør tas PCR for herpes simplex-virus type 1 og 2, varicella zoster-virus, enterovirus, Epstein-Barr-virus og bakteriologisk dyrking av cerebrospinalvæsken.
Det bør også tas rekonvalesensprøver for bestemmelse av antistoffer mot herpes simplex-virus type 1 og 2, varicella zoster-virus, enterovirus, Epstein-Barr-virus og HIV.
Ved et atypisk bilde som vedvarende hodepine, langvarig forløp og residiverende episoder, må man tenke på cytomegalovirusinfeksjon, nevroborreliose, nevrosyfilis, neoplastisk meningitt, sarkoidose, demyeliniserende sykdom eller immunologisk sykdom som differensialdiagnose.
Cerebral CT, eventuelt cerebral MR, vil være naturlig å ta. EEG og SPECT kan gi tilleggsopplysninger. Cerebral angiografi frarådes.
