Syndromer er pleiotrope utslag av én arvelig defekt eller en delesjon der flere defekter er til stede. De benevnes ofte lyskastersykdommer fordi de kan åpenbare sammenhenger mellom flere biologiske mekanismer. Dermed kan de lede til definisjon av det biokjemiske grunnlag for fysiologiske og patologiske prosesser som ennå ikke er kjent. Menneskets genom er nå utredet i detalj, og mulighetene til å løse den basale defekt bak en sykdom er blitt enklere. Om få år vil denne kunnskapen kunne gi muligheter til bl.a. å utvikle nye medikamenter eller rette opp genfeil.
I det følgende omtales norske pasienter med et sjeldent syndrom, som av andre har fått betegnelsen Stormorkens syndrom, materialet ble publisert for første gang i 1985 (1). De underliggende patologiske prosesser er foreløpig ikke klarlagt. Den overveiende del av de omtalte undersøkelsene er utført ved Institutt for indremedisinsk forskning, Rikshospitalet.
Pasientene
I 1974 ble en fire år gammel gutt innlagt ved Ullevål universitetssykehus med et hematom under hele skalpen etter et fall. Det ble notert at både han og moren hadde moderat blødningstendens og permanent maksimal miose. Han ble innlagt på nytt i mars 1975 for å utrede blødningstendensen. En lett trombopeni som ikke kunne forklare blødningene, ble funnet. Koagulasjonsstatus var normal, og det ble ikke funnet holdepunkter for von Willebrands sykdom. Sammen med moren ble han henvist til Koagulasjonslaboratoriet på Rikshospitalet. Det viste seg at moren hadde vært undersøkt her i 1957 (under sitt pikenavn) og fått diagnosen trombopati med mild trombocytopeni, uten at de andre kliniske funnene ble notert.
I anamnesen kom det frem at moren hadde fått et stort ingvinalt/perinealt hematom i barnealderen etter å ha sklidd av pedalene på sykkel. Videre hadde begge lett for å få blåmerker, opptil suggilasjoner, og mindre traumatiske hematomer. Det ble også klart at begge hadde dysleksi, mest uttalt hos gutten, og moren opplyste at begge, særlig hun, var mye plaget av migreneliknende hodepine. Begge hadde også lett iktyose og en muskeldefekt, som ytret seg med spasmeliknende tilstand kort tid etter at de begynte å løpe.
De samme symptomer og funn ble påvist hos slektninger i fire generasjoner (fig 1), hvorav to er døde, den siste i 1998, 83 år gammel. De hadde/har dyptliggende øyne med nesten fraværende pupiller (fig 2). Kroppen var velproporsjonert og uten anmerkninger.
Generelle laboratorieundersøkelser
Det ble funnet følgende verdier ved generelle laboratorieprøver: SR normal, Hb 10 – 11,5 g/100 ml, platetall 130 – 170 · 10⁹/l, blødningstid 12 – 18 minutter. Hemoglobinverdien var ganske stabil på 10,5 – 12,0 utenom blødninger (lavest for moren og under menstruasjonen ofte nede i 8,0). Verdiene for serumjern, TIBC, B12 , folsyre og haptoglobin var normale, osmotisk fragilitet lett nedsatt, og erytropoesen moderat økt. Tourniquet-test gav normalt resultat; koagelretraksjon var moderat nedsatt.
Blodutstryk (fig 3) viste for blodplater abnorm størrelsesfordeling og mikroaggregater, for erytrocytter anisocytose, poikilocytose, krenering og fragmentering, stomatocytter og Howell-Jolly-legemer. Røntgen abdomen viste ingen tegn til milt, noe som ble verifisert ved CT med kontrast, 99Tc-Sn-kolloid helkroppsskanning og tuftsinbestemmelse (spor hos sønn; 0 hos mor).
Hemostaseundersøkelser
Spesifikke hemostaseundersøkelser
Krysset immunelektroforese viste normale membranproteiner (GP IIb /IIIa , GP Ib /IX-kompleks). Med Iso-Dalt-metodikk ble det funnet en tidligere ukjent normal polymorfisme av et plateprotein, ellers normalt. Protrombinforbruk (F II-forbruk) viste økt initial hastighet. TxB₂-danning, fosfoinositolsyklus (PA, PI, PIP, PIP₂) og cAMP var alle normale. Scramblase ble funnet å være normalt til stede ved testing med monoklonalt antistoff. Ex vivo-hemostase i Sakariassen-kammer viste normal plateadhesjon, men markert nedsatt danning av hemostaseplugg (defekt aggregasjon), særlig ved høye shear-verdier (2 600 sek–1 ).
Figur 1 Slektstavle. III, 2 døde 83 år gammel. Foto Fototeknisk avdeling, Rikshospitalet
Figur 2 Illustrasjon av de små pupiller. Foto T. Gedde-Dahl jr., Rettsmedisinsk Institutt, Rikshospitalet. Publisert med tillatelse
Aspleni
Aspleni førte til omfattende undersøkelser av humorale og cellulære variabler i immunsystemet. Disse viste ikke signifikante avvik fra funn i en normal populasjon. Responsen på pneumokokkvaksine var imidlertid lav (særlig hos moren), men her er normalvariasjonen stor.
Muskel- og kalsiumavvik
Muskelbiopsi viste tubulære aggregater (fig 4). Ergometer-EKG viste at med 300 Kp inntrådte stivhet og kramper i legger etter seks minutter. Muskelresponsen ved akillesrefleksen var unormalt lang og hadde myoklon karakter, mens både motorisk og sensorisk ledningshastighet var normal. Kreatinkinaseverdien var 2 814 U/l (referanse 40 – 150), og Cat 2,17 mmol/l (referanse 2,20 – 2,60), Cai 1,01 mmol/l (referanse 1,16 – 1,28). Etter 1,5 g/d kalsitriol var verdiene henholdsvis 875; 2,19 og 1,12.
Dysleksi
Både lese- og skriveevnen var betydelig forstyrret hos sønnen (fig 5) og mer alvorlig enn hos mor. Begge hadde god auditiv hukommelse, som i betydelig grad virker kompenserende.
Miose
Med infrarødt pupillometer var maksimal utvidelse med mydriatika ca. 1,2 mm. Mørkesynet var klart redusert, mens synsstyrken var normal med korreksjon. Elektroretinogram viste forlenget latenstid for A- og B-bølger. På grunn av blødningsfaren kunne det ikke gjøres biopsi, og det er uvisst om dilatator pupillae var til stede. Det er ingen tilfredsstillende forklaring på de okulære avvik (3).
Hud
Elektronmikroskopi av hudbiopsi og enzymstudier av epitel viste iktyose av tidligere ikke kjent type.
Hodepine
Hodepinen ved syndromet er vanskelig å klassifisere, men den er migreneliknende (4).
Genetiske undersøkelser
Det er utført genetiske studier under anvendelse av tallrike metoder og tilnærmingsmåter uten at det er lyktes å identifisere genfeilen. De aktuelle områdene ser ut til å være knyttet til en eller flere av kromosomene 1, 3, 6, 13 og 15.
Diskusjon
Utførte undersøkelser viser at det dreier seg om et autosomalt dominant arvelig syndrom av kompleks natur. I henholdsvis 1999 og 2000 ble samme syndrom identifisert hos en norsk mann (G. Tjønnfjord, Rikshospitalet, personlig meddelelse) og en japansk mor og datter (5). Hos disse pasientene ble patogenesen for muskelavviket klarlagt både histologisk og biokjemisk. I tillegg ble avviket i kalsiumverdiene oppdaget hos den norske pasienten. Begge deler ble verifisert for de første pasientene. Siden verdiene for total-kalsium er vekslende ved eller litt under referansenivå, er avviket blitt oversett ved flere sykehus. Da den ioniserte del ble undersøkt, viste den seg å være under nedre referansegrense (G. Tjønnfjord, personlig meddelelse).
Blodplateavviket
Trombopatien
Blodplatefaktor 3 er en nødvendig forutsetning for at koagulasjonen skal komme i gang. Det er en aktivitet som oppstår når platemembranen påvirkes av agonister (f.eks. ADP og kollagen). To familier med blødningssykdom, det såkalte Scotts syndrom (6 – 8), er kjent, der denne mekanismen ikke fungerer. Hos våre pasienter er membranen derimot «tent» permanent, fordi reverseringen ikke fungerer. Allikevel blør også våre pasienter – de tromboserer ikke. Resultatene fra Sakariassen-kammeret viser at kohesjonskreftene i blodplateknappen er for svake i forhold til skjærekreftene i sirkulasjonen. At deres blødningstype er en kombinert koagulasjons- og blodplatetype – med både hematomer og hudblødninger – skyldes at aktivering av koagulasjonsmekanismen er utilstrekkelig, noe normale verdier av aktiveringspeptider viser.
Slik membranaktivering, som raskt kan reverseres, er ikke spesifikk for blodplatene. Forandringen består i en omfordeling av fosfolipidene i membranen: fosfatidylserin spesielt og fosfatidyletanolamin forflyttes raskt fra indre til ytre membranlamell, mens andre (PC, PI, SP) går motsatt vei eller holder seg i ro. Denne prosessen kalles scrambling og er av avgjørende betydning for mange prosesser, ikke bare for koagulasjonen. Den involverer minst tre enzymer: translokase, floppase og scramblase, med ATP som viktig energidonor (9).
Bestemt med et monoklonalt antistoff er scramblasen til stede hos våre pasienter, men det utelukker ikke de mange kjente isoformer, eller andre forhold, som årsak.
Figur 3 Blodutstryk 1975, sønn. Merk de mange unormale former av de røde blodcellene, og spesielt Howell-Jolly-legemene (pil) tydende på miltmangel. Foto Fototeknisk avdeling, Rikshospitalet
Figur 4 Muskulære aggregater fra affisert sønn. Farget med NADH-tetrazolinreduktase. Preparat og foto Kari Skullerud, Patologisk avdeling, Rikshospitalet
Aspleni
Asplenier er meget sjelden kongenitale. Kongenital aspleni kan si mer om betydningen av milten i utviklingen av immunkompetanse enn etter splenektomi. Den er mest fryktet som bakgrunn for overveldende septikemi, som medfører høy dødelighet. Men som våre pasienter viser, er betydningen for immunsystemet ikke iøynefallende, noe som stemmer med erfaringer etter splenektomi. Til sammen har disse aspleniske pasientene levd i mer enn 300 pasientår uten livstruende infeksjonsproblemer på tross av de andre plager som kan utgjøre økt infeksjonsrisiko. Mye tyder på at fraværet av milt alene ikke er årsaken til at noen dør under fulminant intravaskulær koagulasjon (purpura fulminans). Det er sannsynlig at en eller annen defekt i tromboseforsvaret eller immunsystemet er til stede i slike tilfeller, og noen slike er påvist. Erfaringen viser at samtidige sykdommer som tærer på immunsystemet i høy grad øker mortaliteten.
Muskelavviket
Muskeldefekten er det best utredede avvik i syndromet så langt, idet både histologiske og biokjemiske forandringer er påvist. At kreatinkinasenivået ved myopatier kan stige til større høyder, er vel kjent. Det viste seg at kalsitrasinmedikasjon, som økte konsentrasjonen av det ioniserte kalsium, også gav nedgang i kreatinkinaseverdien og klar bedring i muskelfunksjonen. Dette kan tyde på at kalsiumdefekten er primær. Dette kan etterprøves ved å se om de anatomiske forandringer bedres etter slik behandling, men dette er ennå ikke gjort.
Et arvelig avvik med hypokalsemi og nedsatt konsentrasjon av ionisert kalsium på samme nivå som hos våre pasienter, men uten andre symptomer, er beskrevet fra Vestlandet (10). Avviket skyldes en mutasjon, T151M, i et kalsiumreseptorgen (PCAR1), men er antakelig ikke identisk med kalsiumavviket hos våre pasienter.
Trombopeni
Trombopenien er mulig sekundær til trombopatien. Med scramblet membran der fosfatidylserin er eksponert, blir blodplatene utsatt både for fagocytose og apoptose. Dette stemmer med nedsatt levetid for blodplatene. Imidlertid kan man ikke se bort fra at årsaken ligger i beinmargen (G. Tjønnfjord, personlig meddelelse).
Sykdomsfenomenene som inngår i syndromet er ganske stabile og har ikke noen betydning for levealder eller sykelighet ellers. De som er døde, er blitt mer enn 80 år, men å leve med avvikene gir sterkt nedsatt livskvalitet. Muskelplagene er betydelig bedre med kalsitriolbehandling, som bringer ionisert kalsium til nedre referansenivå. Hodepinen er bare delvis påvirkelig av de mange midler som er prøvd, mens iktyosen kan holdes i sjakk med milde salver. De andre deler av syndromet kan det ikke gjøres noe med, annet enn å unngå ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og utøve forsiktighet for å hindre blødning. Merkelig nok er ikke miosen så hemmende som man kunne vente – mest sjenerende er nedsatt mørkesyn.
Perspektiver fremover
Det er selvfølgelig interessant å få løst alle problemene dette syndromet frembyr. Størst interesse er rettet mot blodplatenes membranfosfolipider i relasjon til blødning/trombose og nydanning av kar. Det er nå klart at enkle derivater av disse fosfolipidene, før ansett som mer passive komponenter av membranen, aktiverer tallrike gener i den store familie av endoteliale differensieringsgener (EDG). I sin tur styrer de danning av en rekke proliferasjons-, migrasjons-, differensierings-, adhesjons- og vekstfaktorer, bl.a. for endotelceller og annet vev, noe som fører til nydanning av kar (11, 12).
Blodplatene har selv en rekke kjente vekstfaktorer. Sammen med deres aktiverte fosfolipider og endotelceller i et biologisk miljø, dannes raskt rørformede strukturer. Men det er ennå et stykke igjen før det funksjonelle kar er klart. Omvendt: det har hittil ikke lyktes å lage en funksjonell blodplate, et sårt tiltrengt middel for alle de pasienter som lider av cytostatikabetinget trombopeni.
De uanselige, kjerneløse danninger som blodplatene er, reflekterer ikke deres store fysiologiske betydning: opprettholde et lekkasjefritt kartre, stanse en blødning (og dessverre lage trombose) og nydanne kar. Dette er fundamentalt både for fosterutvikling og reparasjon av skader på organismen, men også en nødvendig forutsetning for veksten av enhver svulst, godartet som ondartet.
Det er vel karakteristisk for norsk forskning at det ikke er lyktes å skaffe midler til løsning av dette syndromet i vår postgenome tid. De fleste undersøkelser er utført ved Institutt for indremedisinsk forskning og Bioteknologisentret uten noen ekstra tilskudd.
I håp om å kunne fortsette arveundersøkelsene er vi interessert i flere pasienter og ser derfor gjerne at kolleger har syndromet in mente.
Figur 5 Stil skrevet av affisert sønn i 5. klasse. Oppgaven lød: Hva ville du gjøre hvis du fikk 1 000 kroner? Foto Fototeknisk avdeling, Rikshospitalet
Følgende forskere (utenom referanselisten) har ytt bidrag til de refererte resultater: Kjell Rootwelt, Gino R. Corazza, Ove J. Mellbye, Ingeborg S. Aaberge, Kari Skullerud, Øystein V. Sjaastad, Anne Blom, Jean F. Launay, Hans Prydz, Eirik Frængen, Tobias Gedde-Dahl jr., Carl B. van der Hagen, Peter Sims, Kjell Sakariassen, Marius Barstad, Anne Thorsrud, Egil Jellum, Trond Ganes, Edouard M. Bevers, David Lane, E. Hansen samt en lang rekke bioingeniører som alle fortjener stor takk.
