Respiratorisk syncytialvirus (RS-virus) er globalt sett en av de hyppigste årsakene til nedre luftveisinfeksjoner hos små barn (1). Nesten alle har gjennomgått infeksjon før to års alder. Det er vanlig med reinfeksjoner senere i livet, men den første infeksjonen vil vanligvis være den alvorligste (2 – 6). Hos yngre barn gir ofte infeksjon med RS-virus symptomer på bronkiolitt,karakterisert ved obstruktivt luftveisbesvær og eventuelt hypoksi (7). Alle pasienter med nedsatt lungefunksjon har økt risiko for et alvorligere forløp (8 – 10).
Det er nylig utviklet et humanisert monoklonalt antistoff (IgG) mot RS-virus, palivizumab (11). I en randomisert, dobbeltblind multisenterundersøkelse av premature barn med eller uten bronkopulmonal dysplasi fant man en reduksjon i innleggelsesfrekvens av RS-virusinfeksjon. For hele behandlingsgruppen var denne reduksjonene på 55 %, for gruppen premature med bronkopulmonal dysplasi var reduksjonen 39 %. Det ble ikke funnet noen effekt på respiratorbehandling eller død (11).
Nasjonalt og internasjonalt har innføring av forebyggende behandling med palivizumab vært omdiskutert. Preparatet er dyrt, og det er uklart hvem som eventuelt skal få et slikt tilbud (12 – 17). I Norge nedsatte Smittevernrådet våren 2000 en komité som kom med forslag til anbefalinger for behandling med palivizumab (tab 1) (16). De norske anbefalingene er basert på studier gjort i utlandet. Hensikten med vår studie var å se hvor mange barn i Sør-Rogaland som i årene 1995 til 2000 ville vært kandidater for forebyggende behandling med palivizumab etter anbefalingenes kategori A (tab 1), hvor mange av disse som ble innlagt med obstruktivt luftveisbesvær i første leveår, og hvor mange av disse som hadde sikker eller mulig RS-virusinfeksjon. I tillegg ønsket vi å beregne hva forebyggende behandling med palivizumab ville ha kostet i forhold til en mulig reduksjon av innleggelser i sykehus.
|
Tabell 1 Nasjonale anbefalinger fra Smittevernrådet (16)
|
|
Til følgende barn kan det vurderes å gi profylaktisk behandling med palivizumab ved eller etter utskrivning fra sykehus:
|
|
A Premature barn med svangerskapsalder ved fødsel < 32 uker og med fortsatt oksygenbehov ved 36 uker postkonsepsjonell alder, hvor følgende tilleggsbetingelser er oppfylt
|
|
utskrivning fra sykehus skjer mindre enn 3 måneder før sesongstart eller i sesongen
|
|
profylaksen gjelder barnets første RSV-sesong
|
|
B Barn under 2 år med alvorlig kronisk lungesykdom
|
|
som får kontinuerlig medikamentell behandling på grunn av lungesykdom/-skade oppstått i nyfødtperioden
|
|
som får kontinuerlig oksygenbehandling i hjemmet
|
|
og med alvorlige misdannelser i luftveier og lunger (f.eks. diafragmahernie)
|
|
og med alvorlig pulmonal hypertensjon
|
Materiale og metoder
Barneenheten ved Helse Stavanger tar imot barn i alderen 0 – 15 år bosatt i Sør-Rogaland. Avdelingen mottar nyfødte med behov for intensivbehandling fra hele Rogaland. Sykehuset har ca. 4 300 fødsler per år. Inkludert i studien er barn født mellom 1.1. 1995 og 31.12. 2000 før 32. svangerskapsuke som har vært innlagt ved nyfødtavdelingen og som ble utskrevet i live. Kun barn hjemmehørende i Sør-Rogaland ble inkludert. Utvelgelsen er basert på avdelingens egen registrering av svangerskapsalder ved fødsel.
Vi gjennomgikk journalene til alle inkluderte barn. Bronkopulmonal dysplasi ble definert som i de nasjonale anbefalingene for behandling med palivizumab, det vil si surstoffbehov ved 36 ukers postkonsepsjonell alder (16). Det ble registrert om barna hadde vært innlagt i barneavdelingen med infeksjonsutløst luftveisobstruksjon i første leveår.
Påvisning av RS-virusinfeksjon
Med få unntak blir alle barn som er yngre enn ett år og som er innlagt ved barneenheten med antatt infeksjonsutløst bronkopulmonal obstruksjon, i mistenkt RS-virussesong, undersøkt med tanke på mulig RS-virusinfeksjon. Vi benytter en immunfluorescensundersøkelse av nasopharynxsekret (BioMerieux, Frankrike). Ved gjennomgang på mikrobiologisk avdeling av alle registrerte prøver tatt med tanke på RS-virusinfeksjon definerte vi en aktuell RS-virussesong for hvert år i studieperioden som når det var påvist mer enn én positiv prøve per uke (tab 2). Videre registrerte vi for alleinkluderte barn om det ved innleggelse for bronkopulmonal obstruksjon var tatt prøve med tanke på RS-virusinfeksjon og hva denne prøven viste.
Vurdering av kandidater for behandling med palivizumab
Ved forebyggende behandling med palivizumab vil man ikke på forhånd ha informasjon om den faktiske sesongen det aktuelle året. Vi valgte å definere en mulig RS-virussesong fra november til april. Aktuelle kandidater i henhold til nasjonale anbefalinger vil derfor være pasienter utskrevet i månedene fra og med august til og med april (tab 1).
Beregning av behandlingskostnader
Doseringen for palivizumab er 15 mg/kg per dose. Man må regne med at en dose vil representere en ampulle, enten på 50 mg (kr 6 163) eller på 100 mg (kr 10 239) (2001-priser). Med utgangspunkt i et barn med startvekt på 2,5 kg ved første dose, økende med 0,5 kg per måned, vil man for en fem måneder lang sesong få følgende regnestykke: (3 doser à 50 mg ¥ 6 163) + (2 doser à 100 mg ¥ 10 239) = kr 38 967 Summen ble multiplisert med antall barn som skulle hatt palivizumab.
Beregning av forskjeller i prosent ble utført med khikvadrattest, og p-verdier < 0,05 ble vurdert som signifikante.
Resultater
Kandidater for behandling
I det aktuelle tidsrom ble det registrert 272 barn som var født før 32. svangerskapsuke og som var utskrevet i live. 60 av disse oppfylte kriteriene for diagnosen bronkopulmonal dysplasi, hvorav 44 ble utskrevet i perioden august til april og følgelig ville vært kandidater for behandling med palivizumab. Avdelingen valgte i 2000 å behandle ett av barna som er inkludert i studien med palivizumab etter kriteriene i gruppe A (tab 1).
Barn innlagt med infeksjonsutløst luftveisobstruksjon første leveår
Av de 60 premature barna med bronkopulmonal dysplasi ble 16 (27 %) innlagt med bronkopulmonal dysplasi i første leveår, mot 37 av 212 premature uten bronkopulmonal dysplasi (17,5 %). Det var ikke signifikant forskjell i risiko for å bli innlagt med bronkopulmonal obstruksjon for disse to gruppene. Av de 44 barna som var kandidater for behandling med palivizumab, ble ti innlagt med bronkopulmonal obstruksjon i første leveår.
Påvisning av sikker eller mulig RS-virusinfeksjon
Av de 16 premature med bronkopulmonal dysplasi som var innlagt i løpet av første leveår med infeksjonsutløst luftveisobstruksjon, fikk tre påvist sikker RS-virusinfeksjon ved prøve fra nasopharynxaspirat. Alle disse var kandidater for behandling med palivizumab og innlagt i den aktuelle RS-virussesongen (tab 3). Ett av disse barna hadde fått behandling med palivizumab. 12 barn hadde negative prøver ved undersøkelse på RS-virus. Av disse var to innlagt i aktuell RS-virussesong, mens en var innlagt i en periode før den beregnede sesongen der det var flere spredte positive prøver (tab 2). Vi regner disse tre som mulige RS-virusinfeksjoner. To av disse var kandidater for behandling med palivizumab (tab 3). Ett barn innlagt utenfor aktuell sesong var kun innskrevet en natt, og RS-virusprøve ble ikke tatt. Av 44 premature barn som var kandidater for behandling med palivizumab ble altså tre innlagt med sikker RS-virusinfeksjon og ytterligere to med mulig RS-virusinfeksjon (tab 3).Disse barna var innlagt i til sammen 27 døgn, og gjennomsnittlig liggetid var 5,4 døgn (2 – 9).
Eventuelle kostnader ved behandlingen
Med medikamentkostnader på 38 967 kroner (2001-priser) per behandlet barn ville utgiftene for 44 barn tilsvart 1 714 548 kroner, eller 285 758 kroner årlig ved Helse Stavanger. Andre utgifter til utstyr og personell kommer i tillegg. Ved en antatt reduksjon i innleggelser på 40 % (11) kunne anslagsvis to innleggelser vært spart hos oss i denne perioden. Hver sparte innleggelse ville kostet 857 274 kroner i medikamentutgifter til forebyggende behandling med palivizumab.
Kostnader ved ikke å gi forebyggende behandling
Kurdøgnpris for et døgns opphold ved barneenheten per 2001 var på 2 820 kroner. Med to sparte innleggelser med gjennomsnittlig liggetid 5,4 døgn ville kostnadene ved ikke å forebygge disse innleggelsene være 30 456 kroner.
Diskusjon
Forebygging av innleggelser
Denne studien viser at dersom barneenheten ved Helse Stavanger skal følge de nasjonale anbefalingene vedrørende forebyggende behandling med palivizumab, vil gjennomsnittlig 7 – 8 pasienter per år få denne behandlingen på bakgrunn av kombinasjonen prematuritet og bronkopulmonal dysplasi. Av 44 barn som i løpet av seks år hadde vært kandidater for forebyggende behandling med palivizumab, ble tre innlagt med sikker og to med mulig RS-virusbronkiolitt. I en dobbeltblind randomisert undersøkelse gav forebyggende behandling med palivizumab hos premature med bronkopulmonal dysplasi en reduksjon i innleggelser for RS-virusinfeksjoner på 39 %. Den absolutte risikoreduksjonen var imidlertid betydelig lavere, med et beregnet behov for å behandle 17 barn for å hindre én innleggelse for RS-virusinfeksjon (11, 13). I vår studie blir det små tall som legges til grunn for slike beregninger, men med en tilsvarende reduksjon i antall innleggelser ville vi kunne forebygge anslagsvis en til to innleggelser på seks år. Med to sparte innleggelser ville 22 barn måtte behandles for hver sparte innleggelse.
Alle barna med sikker eller mulig RS-virusinfeksjon hadde et mildt forløp av sin infeksjon og fikk kun inhalasjonsbehandling med racemisk adrenalin. Ingen av barna hadde behov for behandling med ekstra oksygen. De hadde et relativt kort sykehusopphold, gjennomsnittlig fem døgn.
Ett av barna som i løpet av studieperioden tilfredsstilte kriteriene for å få behandling med palivizumab, ble gitt slik behandling. Dette barnet ble likevel innlagt med RS-virusbronkiolitt sesongen etter, og vi har derfor sett det riktig å inkludere barnet i oversikten over aktuelle kandidater for behandling.
Av tabell 2 fremgår den aktuelle RS-virussesongen for hvert år i studieperioden. Det er store variasjoner fra år til år for når sesongen starter og når den slutter. Det er i de nasjonale anbefalingene ikke tatt stilling til når man skal starte den profylaktiske behandlingen. Vi valgte å inkludere barn utskrevet fra august, med antatt mulig start av RS-virussesongen i november. For de fleste årene i studien ville det vært tidlig (tab 2). I vår studieperiode var imidlertid ingen av barna utskrevet i august eller september aktuelle kandidater for behandling med palivizumab, slik at en forskyvning av oppstart av behandlingen på en eller to måneder ikke ville ha påvirket antall barn som det ville ha vært nødvendig å behandle.
De nasjonale retningslinjene (tab 1) angir ikke hvor mange doser som anbefales gitt gjennom sesongen. Det finnes ingen data om mer enn fem injeksjoner per sesong. Dersom man velger å starte på et tidspunkt som senere viser seg å ligge godt utenfor sesongen, vil man kunne få problemer med å stoppe behandlingen etter fem doser, fordi man fortsatt befinner seg i høysesongen for RS-virusinfeksjoner.
Eventuelle kostnader og andre belastninger ved behandlingen
Ved Helse Stavanger vil behandlingen av premature med palivizumab etter nasjonale anbefalinger koste 285 758 kroner årlig. Hver sparte innleggelse ville kostet 857 274 kroner. Dette tilsvarer beregninger gjort i utlandet (14, 18) og mer indirekte beregninger fra Norge (15). Med i regnestykket må det også vurderes utgifter til personell i forbindelse med behandlingen, men også sparte utgifter ved avvergede innleggelser. Det synes uansett å dreie seg om store kostnader for å spare få innleggelser av sykdomstilfeller som i de fleste tilfellene vil ha et mildt eller moderat forløp.
Minst like viktig er det etter vår mening at for å forebygge én innleggelse, må anslagsvis 22 barn få en intramuskulær injeksjon inntil fem ganger. I tillegg kommer de mer praktiske belastninger med reise og fremmøte på poliklinikk.
|
Tabell 2 Aktuell RS-virussesong. Sesongen er definert som når det er flere enn én positiv registrering i løpet av en uke. Dataene er hentet fra arkivet ved mikrobiologisk avdeling, Helse Stavanger
|
|
Sesong
|
Start
|
Slutt
|
|
1994/95
|
|
11.4.
|
|
1995/96
|
13.2
|
29.5.
|
|
1996/97
|
13.2.
|
29.5.
|
|
1997/98
|
12.12.
|
16.3.
|
|
1998/99
|
12.3.¹
|
30.4.
|
|
1999/00
|
1.11.
|
6.3.
|
|
2000/01
|
30.1.
|
23.4.
|
|
[i]
|
Konklusjon
Vi mener det er grunn til å stille spørsmål ved om gevinsten med forebyggende behandling med palivizumab til premature med bronkopulmonal dysplasikan forsvare de høye utgiftene, merarbeidet ved behandlingen og de plagene pasientene påføres ved behandlingen. Beslutninger om behandling i Norge kan ikke nødvendigvis tas på bakgrunn av studier i andre land, og vår studie tyder på en lav nytteeffekt av behandlingen i forhold til kostnadene ved de forholdene vi har i vårt land. Behandlingen har nå foregått over et par år i Norge, med ulik praksis ved ulike sykehus. Vi imøteser en gjennomgang av bruken så langt med nye kostnad-nytte-analyser. Dette bør munne ut i en ny vurdering av de nasjonale anbefalingene. Vi finner det vanskelig å etablere en fast praksis med forebyggende behandling med palivizumab etter gjeldende nasjonale anbefalinger inntil videre studier foreligger.
