Fibroblastvekstfaktorer og deres reseptorer

Vekstfaktorer er en gruppe proteiner som medierer signaloverføring fra det ekstracellulære miljøet til det indre av cellen. Hensikten med avhandlingen var å kartlegge mekanismene for intracellulær transport og biologiske aktiviteter av fibroblastvekstfaktorer og deres reseptorer i forbindelse med signalformidling.

Sur fibroblastvekstfaktor (acidic fibroblast growth factor (aFGF )) tilhører en stor familie av signaloverførende proteiner som påvirker celler til å dele seg, skifte differensieringsstatus eller metabolsk nivå. Det er veldokumentert at aFGF kan ha flere virkningsmekanismer. Den ekstracellulære mekanismen består i at aFGF binder og utløser tyrosinkinaseaktivitet til FGF-reseptorer på celleoverflaten, mens den direkte intracellulære signaloverføringen er nødvendig for optimal DNA-syntesestimulerende effekt. Den siste funksjonen er basert på transport av aFGF inn i cellekjernen hvor vekstfaktoren kan påvirke andre proteiner eller selv kan bli gjenstand for kjemisk modifisering av kjerneenzymer. Hypotesen om ekstra- og intracellulær funksjon av aFGF ble fremmet blant annet på bakgrunn av beskrivelsen av en aFGF-mutant (aFGF K132E) som stimulerer tyrosinkinaseaktivitet av FGF-reseptor og translokeres inn i cellekjernen, men som ikke utløser DNA-syntese.

I doktorgradsstudiene er det isolert og beskrevet et kjerneprotein FIBP (aFGF intracellular binding protein) som interagerer spesifikt med aFGF, men ikke med mutant aFGF. Proteinet er uttrykt i alle vev og celletyper vi har undersøkt og er svært utbredt i store deler av dyreriket. Komparative strukturelle studier av FIBP-genet hos menneske, mus og bananflue er utført. Basert på likhetene i genenes organisering blant annet posisjon og antall av de kodende elementene, ble det konkludert med at FIBP-proteinene i de forskjellige dyreartene mest sannsynlig er av samme avstamning. Videre ble det påvist at også i insekter er FIBP uttrykt i strukturer hvor FGF-signalering tidligere har vært beskrevet. Imidlertid gjør fravær av kjente funksjonelle domener og motiver i FIBP-proteinets sekvens og mangel på homologi med andre intracellulære polypeptider det vanskelig på nåværende tidspunkt å konstruere modeller som forklarer hvordan FIBP er involvert i aFGF-mediert signalformidling.

Opptak og intracellulær transport av aFGF og FGF-reseptor i mammalske celler er også studert. Dessuten ble det identifisert resirkuleringsendosomer som kandidatorganelle hvor vekstfaktoren akkumuleres og muligens overføres inn i cytosol eller kjernen.