Fettsyrer, overstimulering og insulinfrigjøring

Dårlig blodsukkerkontroll ved type 2-diabetes har sammenheng med svekket insulinfrigjøring. Dyrestudier viser at vedvarende høye nivåer av fettsyrer i blodet og langvarig stimulering av insulinfrigjøring svekker betacellefunksjonen. Vi testet effekter av disse faktorene hos mennesker.

Ved faste øker konsentrasjonen av fettsyrer i blodet betydelig. Påvirker faste den insulinfrigjørende effekten av fettsyrer? Dette ble testet med hyperglykemisk clamp i kombinasjon med akutt økning av fettsyrer med Intralipid. Intralipid gav ikke noen økning av insulinfrigjøringen etter 58 timers faste, men stimulerte frigjøringen etter overnatt-faste. Langtidsfaste med dertil forhøyede fettsyrer minsker altså den akutte insulin-frigjørende effekten av fettsyrer.

Hvordan virker en akutt reduksjon av fettsyrenivået på insulinfrigjøringen? Acipimox (et nikotinsyrederivat) senket nivået av fettsyrer både hos friske og hos pasienter med type 2-diabetes, men påvirket ikke insulinfrigjøring hos de friske. Etter dikotomisering ut fra Hb A_1c, fant vi en signifikant positiv effekt av Acipimox på insulinsekresjonsrate hos dem med lavest Hb A_1c. Forhøyede konsentrasjoner av fettsyrer kan altså virke negativt på insulinfrigjøringen hos en subgruppe av pasienter med type 2-diabetes.

Påvirker en kortvarig reduksjon av kostfett insulinfrigjøring og insulinfølsomhet? 19 type 2-diabetikere reduserte sitt fettinntak fra 39 til 23 energiprosent i tre døgn. Nivåene av kolesterol, triglyserider, HDL og ratio mellom n-6- og n-3-fettsyrer sank. Vekt og blodsukkernivå var stabilt. Det var ingen effekter på insulinfrigjøring, men tendens til nedsatt insulinfølsomhet. Fastende nivåer av leptin og adiponectin avtok. Fettredusert kost har ikke nødvendigvis gunstige konsekvenser hos pasienter med type 2-diabetes.

Kan «betacellehvile» bedre insulinfrigjøringen hos pasienter med type 2-diabetes uten vesentlige bivirkninger? 27 type 2-diabetikere, behandlet med nattinsulin og metformin, deltok. Halve gruppen ble randomisert til behandling med Diazoxid 100 mg ved leggetid og halve gruppen til placebo, i ni uker. Vi registrerte ikke bivirkninger ved Diazoxid-behandling, og heller ikke behov for oppjustering av nattinsulindose. Ved C-peptidglukagontesting steg C-peptid- og insulinnivåer etter Diazoxid, mens fastende glukagonnivåer falt. Hb A_1c var uforandret. Studien viste at antakelsen man bygde på, holdt stikk (proof of concept), men at det var behov for protokolljustering for å oppnå bedring av metabolsk kontroll i tillegg til positiv effekt på insulinfrigjøringen.

Basert på våre forsøk både med fettsyrer og overstimulering, er vår hypotese at det finnes et intervall (vindu) for terapeutisk intervensjon på betacellefunksjonen. Et slikt vindu kan være til stede i forløpet av metabolsk dysfunksjon og tidlig manifest type 2-diabetes, men tapes i senere stadier av sykdommen.