Genetiske forandringer ved tarmkreft

Kreft i tykktarm og endetarm er en vanlig kreftform i Norge med litt over 3 000 nye tilfeller i året. Halvparten av pasientene dør innen fem år. Kreft i tarmen utvikler seg i de fleste tilfeller fra polypper. En rekke forandringer i arvematerialet er nødvendige for den trinnvise utviklingen fra normal tarmslimhinne, via polypper til kreft. Også kroniske betennelsestilstander i tarmen, slik som ulcerøs kolitt, gir økt risiko for kreftutvikling. Informasjon om de genetiske forandringene som ligger til grunn for utvikling og progrediering av en kreftsvulst, er viktig for å øke kunnskapen om de molekylære mekanismer i kreftprosessen. Denne kunnskapen vil etter hvert brukes til å utvikle nye behandlingsstrategier som er tilpasset den enkelte pasient. Hensikten med avhandlingen var å karakterisere noen av de genetiske forandringer og endringer i proteinekspresjon som er viktige i utviklingen av kreft i tarmen.

I første del av avhandlingen ble premaligne tilstander som ulcerøs kolitt og adenomer analysert for mutasjoner. En lesjon i ulcerøs kolitt som tidligere ikke er ansett å ha malignt potensial, hadde en høy frekvens av K-ras-mutasjon. Polypper ble undersøkt for mutasjoner i K-ras og en rekke andre gener, for å kartlegge tidlige forandringer i kreftutvikling. Resultatene viste at veksten av polyppene var størst hos kvinner og spesielt ved tilstedeværelse av en K-ras-mutasjon.

I andre del av avhandlingen ble svulster fra tykktarms- og endetarmskreft analysert. Vi fant at i svulster med K-ras-mutasjon, er mutasjonen til stede i alle deler av svulsten. Ved spredning finnes den samme K-ras-mutasjonen i spredningssvulsten. K-ras-mutasjoner hadde ingen betydning for prognosen til pasienten. Kreftsvulster som utvikles i høyre del av tarmen (mikrosatellitt-ustabile) har en annen genetisk profil enn de som utvikles i venstre del av tarmen (kromosom-ustabile). Vi fant at mutasjoner i APC-genet (adenomatøs polypose coli) er vanligst i kromosom-ustabile svulster. Tidligere studier har hevdet at mutasjoner i b-cateningenet exon 3, erstatter APC-mutasjoner i mikrosatellitt-ustabile svulster. Dette kunne ikke bekreftes, da slike mutasjoner ikke ble påvist i noen av svulstene i denne studien. Pasienter som hadde mutasjoner i APC-genet av en slik type at genet hadde mistet alle b-cateninbindingssetene, hadde dårligere prognose enn pasienter som hadde beholdt ett eller flere b-cateninbindingsseter i APC-genet. Vi har vist at uttrykk av HLA-DR er signifikant høyere i mikrosatellitt-ustabile svulster enn i de kromosom-ustabile. Pasienter med kromosom-ustabile svulster med HLA-DR-ekspresjon hadde en bedret overlevelse, mens HLA-DR-ekspresjon i mikrosatellitt-ustabile svulster ikke gav pasienten bedret overlevelse.