Multippel sklerose

Multippel sklerose er en inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet, og er den sykdommen som hyppigst fører til uførhet hos unge voksne i den vestlige verden. Årsaken til sykdommen er ukjent, men det er vist at flere sykdomsdisponerende gener sammen er nødvendige for å utvikle sykdommen (såkalt polygen arv). Fordi gener koder for proteiner, kan man ved å identifisere de sykdomsdisponerende genene påvise molekyler som er aktører i sykdomsutviklingen og slik bidra til å kaste lys over sykdomsmekanismene.

Avhandlingen benytter polymerasekjedereaksjon (PCR) i genotyping av «single nucleotide polymorphisms» (SNP) og mikrosatellitter i DNA fra et norsk og et skandinavisk pasient- og kontrollmateriale, samt i et nordisk og britisk familiemateriale. I to genomvide screeninger som inngår i det omfattende europeiske samarbeidsprosjektet Genetic Analysis of Multiple Sclerosis in EuropeanS (GAMES), ble 6 000 mikrosatellittmarkører analysert i sammenslått (poolet) DNA fra 400 skandinaviske pasienter og kontrollpersoner. Dette er de første genomvide assosiasjonsanalyser som er utført på multippel sklerose i Skandinavia. I tillegg til at den kjente assosiasjonen til HLA-klasse II-gener ble bekreftet, identifiserte screeningene flere nye genregioner som ser ut til å bidra til den genetiske disposisjonen ved sykdommen. Dette arbeidet vil inngå i en metaanalyse av tilsvarende screeninger av til sammen 6 000 pasienter og 12 000 kontrollpersoner fra 19 nasjoner.

Avhandlingen inkluderer videre tre kandidatgenstudier. Loci i HLA-klasse I-regionen, i nærheten av HLA-A, ble påvist å modifisere den genetiske disposisjonen som er forbundet med HLA-klasse II-haplotypen HLA-DR2, DQ6.

Vi fant videre at CTLA-4-genet, som koder for et protein som hemmer aktiveringen av T-lymfocytter, var assosiert med multippel sklerose. Visse SH2D2A-alleler, som gir redusert uttrykk av det T-cellehemmende TSAd-proteinet i aktiverte T-celler, ble også vist å være assosiert med sykdommen. Vi fant dessuten at HLA-DR2, DQ6-haplotypen forekommer hyppigere hos kvinnelige pasienter, og at denne haplotypen forekommer oftere hos pasienter som får multippel sklerose i ung alder.

Avhandlingen identifiserer og karakteriserer nye gener og genregioner som disponerer for multippel sklerose. Fremtidig arbeid kan nå rettes mot ytterligere karakterisering av disse.