Epileptiske anfall utløst av psykofarmaka

Utløser psykofarmaka anfallene?

Epileptiske anfall er en sjelden, men alvorlig bivirkning av psykofarmaka. Når en pasient med epilepsi får en markert anfallsøkning eller det hos en anfallsfri pasient kommer et gjennombruddsanfall under psykofarmakologisk behandling, vil det alltid være vanskelig å vise at det er en kausal sammenheng mellom medikamentet og den økte anfallstendensen. Som ved mistanke om bivirkninger av legemidler generelt, vil det være alle grader av sannsynlighet for en årsakssammenheng (5). Denne øker hvis anfallet, eller anfallsøkningen, kommer i løpet av de ti første døgnene etter introduksjon av medikamentet eller etter en doseøkning og hvis det på ny oppnås anfallsfrihet eller habituell anfallsfrekvens etter seponering av medikamentet (6).

Som det fremgår av tabell 1 hadde de fire pasientene vært anfallsfrie i flere år (3,5 – 25 år) da de alle fikk et psykotropt medikament pga. psykiatriske symptomer. På dette tidspunktet ble tre ikke medisinert med antiepileptika, mens den fjerde ble behandlet med en subterapeutisk fenytoindose. Alle pasientene fikk generaliserte tonisk-kloniske anfall i løpet av kort tid (2 – 14 dager) etter å ha startet med medikamentet (tre pasienter) eller etter en doseøkning (én pasient). Alle pasientene er nå igjen anfallsfrie, tre etter å ha seponert det psykotrope medikamentet. En pasient blir fortsatt behandlet med mianserin, men har i tillegg fått et antiepileptikum.

Hos alle pasientene må det psykotrope medikament antas å ha utløst anfallene, selv om også andre anfallsutløsende faktorer kan ha vært medvirkende, slik som søvnmangel og stress (pasient 1 og pasient 2), stress kombinert med en infeksjon (pasient 3) og nylig seponering av et antiepileptikum (pasient 4). Hvis seponeringen av klonazepam skulle forårsaket anfallsresidivet hos pasient 4, ville man forventet at anfallet hadde kommet under nedtrappingen eller nærmere seponeringstidspunktet.

Hvor ofte?

Det er svært få gode kliniske studier som belyser forekomsten av psykofarmakautløste epileptiske anfall (4). Mange publikasjoner er kasuistiske meddelelser (7). De få kliniske og dyreeksperimentelle studiene som er gjort på dette feltet, har dessuten store metodiske begrensninger. Kliniske studier er hovedsakelig foretatt på psykiatriske populasjoner, og svært få på epilepsipopulasjoner.

Messing og medarbeidere fant at 1,7 % av epileptiske anfall registrert gjennom en tiårsperiode var medikamentutløste (3). Den medikamentgruppen som hyppigst gav epileptiske anfall, var de psykotrope (35 %). Naturlig nok er det de eldste antipsykotika, som fentiazinene, som er best studert. Blant disse er det funnet en risiko for å kunne utløse epileptiske anfall på 0,3 – 5 % (6). Risikoen var høyest ved bruk av klorpromazin. Blant antidepressiver av typen imipramin har Peck og medarbeidere (8) gjennom en metaanalyse av 98 studier funnet en tilsvarende risiko på ca. 0,3 %. Risikoen ser ut til å være doseavhengig; jo høyere doser, desto høyere risiko. Blant de nye atypiske antipsykotika ser klozapin ut til å være medikamentet med høyest risiko for å kunne utløse epileptiske anfall. Studier foretatt før medikamentet kom på det amerikanske markedet, viste en anfallsrisiko på 2,9 %. Også her var risikoen doseavhengig (9). Et annet atypisk antipsykotikum, olanzapin, angis å ha et lavere potensial (ca. 0,9 %) enn klozapin for å kunne utløse epileptiske anfall (4). Anfallsrisikoen ansees å være lavere ved bruk av antidepressive midler av typen selektive serotoninreopptakshemmere i forhold til de trisykliske antidepressivene (10).

Hvilke anfallstyper blir fremkalt?

De aller fleste epileptiske anfall utløst av psykofarmaka er av generalisert tonisk-klonisk type (11). Det er mulig at mange krampeanfall har vært av sekundær generalisert type, idet den partielle anfallsstarten lett blir oversett (12). Ved klozapinbehandling er det også rapportert myoklonier (13). Både klorpromazin og haloperidol har vært assosiert med kompleks partiell status epilepticus (14, 15).

Hvorfor utløses epileptiske anfall?

Ikke alle psykofarmaka har epileptogene egenskaper. Noen virker tvert imot antiepileptisk. Eksempelvis brukes anxiolytika av typen benzodiazepiner som anfallskuperende midler. De hever anfallsterskelen ved å øke den GABAerge inhibisjon gjennom å påvirke GABA-A-reseptorkomplekset (16). Det har også vært rapportert bedret anfallskontroll hos epilepsipasienter som fikk psykotrope medikamenter, særlig antidepressiver. Forklaringen kan være at enkelte slike medikamenter kan ha direkte antiepileptiske egenskaper. Hos noen pasienter kan medikamentet gi et lavere emosjonelt stressnivå, og farmakokinetiske interaksjoner kan hos noen medføre en høyere serumkonsentrasjon av samtidig brukte antiepileptika (4). Nefazodon kan eksempelvis øke serumkonsentrasjonen av karbamazepin med 50 – 150 %.

De fleste psykotrope medikamenter senker imidlertid anfallsterskelen. Mekanismene bak en slik prokonvulsiv effekt er ikke fullt ut kartlagt. Dopaminagonister er i dyreforsøk vist å virke antiepileptisk, og den epileptogene effekten av antipsykotika antas å være knyttet til medikamentenes evne til å blokkere dopaminerge reseptorer (17). Klozapin har en selektiv affinitet til mesolimbiske dopaminreseptorer, og dette kan kanskje forklare hvorfor medikamentet virker særlig epileptogent (12). Den epileptogene effekten av antidepressive midler er muligens en følge av disse preparatenes påvirkning av noradrenerge funksjoner (17).

Hvilke grupper er særlig utsatt?

Som det fremgår av ramme 2 er det risikofaktorer knyttet både til pasienten og til medikamentet. Det er innlysende at pasienter med hjerneorganisk sykdom eller skade, epilepsidiagnose og/eller epileptiske forstyrrelser i EEG er anfallsutsatte. Mange antiepileptika og psykofarmaka blir metabolisert av cytokrom P-450-systemet i leveren. Mens mange antiepileptika er enzyminduserende, er flere psykotrope medikamenter, særlig antidepressiver, enzyminhiberende (4). Dette gir økt risiko for farmakokinetiske interaksjoner. Tillegg av et enzyminduserende antiepileptikum kan gi et fall i serumkonsentrasjonen og dermed redusert effekt av et antipsykotikum. Karbamazepin reduserer eksempelvis serumkonsentrasjonen av klozapin og av risperidon med rundt 50 %. Tillegg av et antidepressiv kan tilsvarende gi økt serumkonsentrasjon av antiepileptika, med fare for intoksikasjon (6). Eksempelvis kan sertralin gi økte serumkonsentrasjoner av fenytoin og lamotrigin, mens fluvoksamin kan gi økte serumkonsentrasjoner av karbamazepin og fenytoin.

På grunn av genetisk polymorfisme er det en betydelig variasjon av isoenzymenes kapasitet. For eksempel er det funnet at cytokrom P-450 (CYP) 2D6, som metaboliserer de sykliske antidepressivene, finnes i en relativt inaktiv form hos 3 – 10 % av den hvite befolkningen. Hos slike pasienter vil små doser antidepressiver kunne gi høye serumkonsentrasjoner (18). Det kan også forekomme farmakodynamiske interaksjoner mellom antiepileptika og psykotrope medikamenter. Eksempelvis er det rapportert nevrotoksiske symptomer hos pasienter som får en kombinasjon av litium og karbamazepin i doser som gir terapeutiske serumkonsentrasjoner (19).

Praktiske råd

Noen psykotrope medikamenter har epileptogene egenskaper. Likevel viser lang klinisk erfaring at slike medikamenter kan benyttes hos epilepsipasienter med psykiatrisk komorbiditet. Det bør imidlertid utvises forsiktighet, spesielt hos pasienter som ansees som særlig anfallsutsatte. Indikasjonen for det psykotrope medikamentet bør være god, doseopptrappingen bør være langsom, og som ellers bør man tilstrebe den lavest mulig effektive dosen. Man bør søke å unngå medikamenter av typen klozapin og klorpromazin. På grunn av betydelig potensial for farmakokinetiske interaksjoner anbefales regelmessige målinger av serumkonsentrasjonen av både det psykotrope og det antiepileptiske medikamentet.

Ved et gjennombruddsanfall eller en anfallsøkning bør man vurdere å trappe ned det psykotrope medikament eller gi tillegg av et antiepileptikum, eventuelt optimalisere den pågående antiepileptiske behandlingen.