I løpet av de siste ti år er sju nye antiepileptika blitt markedsført i Norge. Disse har ulike virkningsmekanismer, bivirkningsprofiler og farmakokinetiske egenskaper og har foreløpig ikke funnet sin endelige plass i epilepsibehandlingen.
Levetiracetam kom på markedet i Norge sommeren 2001. Det er ikke kjemisk beslektet med andre antiepileptika og har en ny og lite kjent virkningsmekanisme (1). Det har linær farmakokinetikk med høy terapeutisk indeks, god biotilgjengelighet og kort tid til likevektskonsentrasjoner. Det har minimal proteinbinding og metabolisme, og det foreligger ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner (2).
Den kliniske erfaringen med levetiracetam stammer foreløpig stort sett fra dobbelblinde, randomiserte, placebokontrollerte studier utført hos pasienter med ukontrollert, lokalisasjonsrelatert epilepsi uten andre lidelser eller tilleggshandikap. Evalueringsperiodene har vært begrenset til 12 – 14 uker. Disse undersøkelsene har vist en anfallsreduksjon på minst 50 % hos 34 – 42 % av pasientene. Kun 5 – 11 % seponerte levetiracetam pga. bivirkninger (3 – 5).
I denne artikkelen presenteres kliniske erfaringer med levetiracetam i en bredere pasientpopulasjon med en stor andel psykisk utviklingshemmede pasienter.
Materiale og metode
184 pasienter som fikk behandling med levetiracetam, ble fortløpende inkludert i studien – 98 fra St. Olavs Hospital og 86 fra Spesialsykehuset for epilepsi. Anfallstype og anfallsfrekvens før og under behandlingen ble sammenliknet. 56 pasienter (30 %) var psykisk utviklingshemmet (tab 1). Median maksimal dose var 2 000 mg (500 – 3 500 mg). De fleste startet med en døgndose på 500 mg og økte med 500 mg per uke. 11 pasienter startet med 250 mg daglig.
|
Tabell 1 Demografisk og klinisk beskrivelse av hele materialet (n = 184)
|
|
Mann/kvinne (%) 87(47)/97 (53)
|
|
Gjennomsnittsalder (år) 35,5 (16 – 70)
|
|
Gjennomsnittlig varighet av epilepsi (år) 23,0 (1 – 66)
|
|
Type epilepsi (%)
|
|
Lokalisasjonsrelatert 143 (78)
|
|
|
Symptomatisk 51 (28)
|
|
|
Kryptogen/idiopatisk 92 (50)
|
|
Generalisert 40 (22)
|
|
Uklassifiserbar 1
|
|
Psykisk utviklingshemning (%)
|
|
Lett 33 (18)
|
|
Alvorlig 23 (13)
|
143 pasienter hadde lokalisasjonsrelatert epilepsi, 40 hadde generalisert epilepsi, hvorav ni hadde Lennox-Gastauts syndrom, og fem hadde juvenil myoklon epilepsi. Hos en var epilepsien ikke klassifiserbar (tab 1). To av pasientene med juvenil myoklon epilepsi fikk levetiracetam som første medikament, og en hadde kun forsøkt ett medikament. En var anfallsfri og startet med levetiracetam på grunn av bivirkninger av tidligere medikasjon.
Gjennomsnittlig observasjonstid for alle pasienter var 8,1 måneder (1 – 21 måneder), 9,3 måneder (3 – 21 måneder) for dem som ikke seponerte. Det ble foretatt hyppige kliniske kontroller etter behov. Ingen pasienter fikk nye antiepileptika i observasjonsperioden, men 42 pasienter (25 %) seponerte ett antiepileptikum og fire (3 %) seponerte to. 166 pasienter (90 %) hadde refraktær epilepsi, her definert som epilepsi med minst ett anfall per måned siste år, på tross av tidligere forsøk med minst to antiepileptika i adekvate doser (tab 2). De 18 pasientene som ikke fylte våre kriterier for refraktær epilepsi, ble ikke inkludert i effektanalysen.
|
Tabell 2 Anfallssituasjon og behandling hos pasienter med refraktær epilepsi (n = 166)
|
|
Anfallsfrekvens (%)
|
|
> 1/dag 32 (19)
|
|
> 1/uke < 1/dag 70 (42)
|
|
> 1/md. < 1/uke 64 (39)
|
|
Antall tidligere forsøkte antiepileptika 7,5 (2 – 14)
|
|
Antall antiepileptika ved behandlingsstart 1,9 (0 – 4)
|
|
Tilleggsmedikasjon (%)
|
|
Lamotrigin 61(38), karbamazepin 62 (37), valproat 38 (23), topiramat 35 (21), okskarbazepin 25 (15), benzodiazepiner 14 (8), andre 41 (25)
|
|
Kirurgisk behandling (%)
|
|
Resektiv kirurgi 23 (14)
|
|
Vagusstimulering 8 (11)
|
Khikvadrattest ble brukt til å sammenlikne effekt og bivirkninger av levetiracetam i ulike pasientgrupper. En p-verdi på 0,05 ble brukt som øvre grense for signifikans.
Resultater
Klinisk effekt
Blant de 64 pasientene (39 %) som hadde god effekt (minst 50 % anfallsreduksjon), ble 16 (10 %) helt anfallsfrie. Gjennomsnittlig oppfølgingstid for disse var 9,8 måneder (3 – 21 måneder) (tab 3). 24 pasienter (15 %) fikk en anfallsøkning på minst 25 % etter å ha startet med levetiracetam. Det var ingen signifikante forskjeller i dose, epilepsitype eller forekomst av psykisk utviklingshemning i disse gruppene. Ti av pasientene (6 %) fikk en anfallsøkning på mer enn 100 %. De hadde noe lavere gjennomsnittsdose (2 075 mg, 500 – 3 500 mg) sammenliknet med hele materialet (2 154 mg). Åtte av dem hadde lokalisasjonsrelatert og to hadde generalisert epilepsi. To var psykisk utviklingshemmet. Av de 18 pasientene som ikke fylte kriteriene for refraktær epilepsi, var det en som hadde anfallsøkning.
|
Tabell 3 Klinisk effekt av levetiracetam og gjennomsnittlig maksimal dose
|
|
> 50 % anfallsreduksjon (%)
|
25 – 49 % anfallsreduksjon (%)
|
Usikker effekt¹ (%)
|
Anfallsøkning > 25 (%)
|
|
Alle (n = 166)
|
39 (10 % anfallsfri)
|
10
|
37
|
15
|
|
Lokalisasjonsrelatert (n = 132)
|
37 (10 % anfallsfri)
|
10
|
39
|
14
|
|
Generalisert (n = 33)
|
46 (6 % anfallsfri)
|
9
|
30
|
15
|
|
Dose (mg)
|
2 138 (500 – 3 500)
|
2 141 (1 250 – 3 500)
|
2 225 (500 – 3 500)
|
2 198 (500 – 3 500)
|
| [i] |
Levetiracetam hadde effekt både ved partielle og generaliserte anfall (tab 3). Av ni pasienter med Lennox-Gastauts syndrom hadde to minst 50 % anfallsreduksjon, to hadde 25 – 49 % anfallsreduksjon, tre hadde usikker effekt og to hadde anfallsøkning. Mange pasienter med psykisk utviklingshemning hadde god effekt av levetiracetam (tab 4). Fire (7 %) ble anfallsfrie.
|
Tabell 4 Klinisk effekt av levetiracetam hos refraktære pasienter med og uten psykisk utviklingshemning
|
|
Pasientkategorier
|
> 50 % anfallsreduksjon (%)
|
25 – 49 % anfallsreduksjon (%)
|
Usikker effekt1 (%)
|
Anfallsøkning > 25 % (%)
|
|
Uten psykisk utviklings- hemning (n = 112)
|
40 (11 % anfallsfri)
|
8
|
36
|
16
|
|
Med psykisk utviklings- hemning (n = 54)
|
37 (7 % anfallsfri)
|
13
|
39
|
11
|
|
Lett (n = 31)
|
32 (7 % anfallsfri
|
10
|
45
|
13
|
|
Alvorlig (n = 23)
|
44 (9 % anfallsfri)
|
17
|
30
|
9
|
| [i] |
Av fem pasienter med juvenil myoklon epilepsi ble tre anfallsfrie. En hadde kun sjeldne, spredte myoklonier, og en hadde usikker effekt. Pasienten som ikke hadde effekt av levetiracetam, hadde hatt epilepsi i over 30 år, hadde tidligere forsøkt fem antiepileptika og brukte to ved behandlingsstart. Hun kom ikke opp i høyere dose enn 1 500 mg pga. bivirkninger i form av tretthet og svimmelhet.
Samtidig bruk av andre antiepileptika så ut til å ha betydning for effekten (tab 5). Signifikant flere pasienter som også brukte karbamazepin, hadde minst 50 % anfallsreduksjon (p = 0,027), og signifikant færre hadde ingen effekt (p = 0,013) sammenliknet med dem som ikke brukte karbamazepin. Ved sammenlikning av disse to gruppene var det bare to signifikante forskjeller. Det var flere pasienter med lokalisasjonsrelatert epilepsi (p = 0,027) og flere med kryptogen etiologi (p = 0,020) blant dem som brukte karbamazepin. Verken antall tidligere forsøkte antiepileptika (p = 0,413) eller epilepsiens varighet (p = 0,786) var signifikant forskjellig sammenliknet med dem som ikke brukte karbamazepin.
|
Tabell 5 Effekt og komedikasjon hos pasienter med refraktær epilepsi
|
|
Antiepileptika (n)
|
> 50 % anfallsreduksjon (%)
|
25 – 49 % anfallsreduksjon (%)
|
Usikker effekt1 (%)
|
Anfallsøkning > 25 % (%)
|
|
Lamotrigin (70)
|
34 (10 % anfallsfri)
|
9
|
40
|
17
|
|
Karbamazepin (65)
|
49 (8 % anfallsfri)
|
11
|
25
|
15
|
|
Valproat (43)
|
42 (12 % anfallsfri)
|
7
|
28
|
23
|
|
Topiramat (35)
|
31 (3 % anfallsfri)
|
9
|
40
|
20
|
|
Okskarbazepin (27)
|
37 (15 % anfallsfri)
|
4
|
41
|
19
|
|
Benzodiazepiner (14)
|
29 (14 % anfallsfri)
|
0
|
64
|
7
|
| [i] |
Pasientene som samtidig brukte lamotrigin, hadde signifikant dårligere effekt. Færre hadde minst 50 % anfallsreduksjon (p = 0,029), og flere hadde ingen effekt (p = 0,023). Lamotrigingruppen hadde overhyppighet av psykisk utviklingshemning, Lennox-Gastauts syndrom, generalisert epilepsi, kryptogen etiologi, flere antiepileptika ved behandlingsstart og tidligere forsøkte antiepileptika sammenliknet med dem som ikke brukte lamotrigin (tab 5).
Bivirkninger
De vanligste bivirkningene fremgår av tabell 6. Det ble angitt bivirkninger hos 44 % av alle pasientene, hos 48 % av pasienter med psykisk utviklingshemning og hos 41 % av pasienter uten. Pasienter med alvorlig psykisk utviklingshemning hadde hyppigst bivirkninger, det var tilfellet hos 52 %. Det var signifikant flere pasienter med psykisk utviklingshemning som hadde psykiske bivirkninger (23 %) i forhold til dem uten (10 %) (p = 0,038). Denne tendensen var sterkest blant pasientene med lett psykisk utviklingshemning. En pasient som ikke var psykisk utviklingshemmet, utviklet psykose med paranoide forestillinger. Symptomene gikk raskt tilbake etter seponering. 9 % av pasientene uten psykisk utviklingshemning hadde sentralnervøse bivirkninger, mens dette bare ble rapportert hos 4 % av de psykisk utviklingshemmede (p = 0,465) (tab 6).
|
Tabell 6 Bivirkninger av levetiracetam (%)
|
|
Pasientkategorier
|
Tretthet (%)
|
Psykiske1 (%)
|
Sentralnervøse2 (%)
|
Hodepine (%)
|
Søvnproblemer (%)
|
Andre (%)
|
Totalt (%)
|
|
Alle
|
52 (28)
|
26 (14)
|
13 (7)
|
8 (4)
|
3 (2)
|
9 (5)
|
80 (44)
|
|
Uten psykisk utviklingshemning
|
37 (29)
|
13 (10)
|
11 (9)
|
8 (6)
|
2 (2)
|
7 (6)
|
53 (41)
|
|
Med psykisk utviklingshemning
|
15 (27)
|
13 (23)
|
2 (4)
|
0
|
1 (2)
|
2 (4)
|
27 (48)
|
|
Lett
|
8 (24)
|
9 (27)
|
1 (3)
|
0
|
0
|
1 (3)
|
15 (46)
|
|
Alvorlig
|
7 (30)
|
4 (17)
|
1 (4)
|
0
|
1 (4)
|
1 (4)
|
12 (52)
|
| [i] |
Det var få forskjeller mellom de med og de uten bivirkninger. De som brukte karbamazepin eller topimarat i tillegg til levetiracetam, hadde færre bivirkninger (p = 0,024 og p = 0,006). De som brukte lamotrigin, hadde derimot signifikant flere bivirkninger (p = 0,044). Av de ti som måtte seponere pga. bivirkninger, brukte tre samtidig karbamazepin, og to brukte lamotrigin, okskarbazepin, valproat eller topimarat.
Seponering
I løpet av studien seponerte 55 av pasientene (30 %) levetiracetam, 45 pga. manglende effekt, hvorav 25 med økt anfallsfrekvens. Kun ti pasienter sluttet pga. bivirkninger. 14 pasienter seponerte i løpet av de første tre månedene, 37 i løpet av de første seks. Blant de18 pasientene som ikke fylte kriteriene for refraktær epilepsi, var det kun én som seponerte. Årsaken var anfallsøkning.
Diskusjon
Klinisk effekt
Nesten 40 % av våre pasienter med refraktær epilepsi oppnådde minst 50 % anfallsreduksjon (tab 3), som tilsvarer funn i randomiserte, kontrollerte kliniske studier (3 – 6). Retensjonsraten i vår undersøkelse var 70 %. 30 % seponerte behandlingen i observasjonsperioden, de fleste pga. manglende effekt.
I tråd med prekliniske undersøkelser (1) hadde levetiracetam også effekt ved generaliserte anfall. Levetiracetam kan også ha effekt mot myoklonus (7), slik som det kjemisk nær beslektede piracetam, som er markedsført mot kortikal myoklonus. I vårt materiale hadde enkelte pasienter med juvenil myoklon epilepsi meget god effekt av levetiracetam, og noen pasienter med Lennox-Gastauts syndrom hadde også nytte av preparatet.
En del pasienter opplevde anfallsøkning med levetiracetam. Det foreligger kliniske erfaringer for at en rekke antiepileptika kan ha en paradoks effekt hos enkelte pasienter (8). For levetiracetam er man først etter markedsføring blitt oppmerksom på dette problemet, særlig hos barn med psykisk utviklingshemning (9). Anfallsøkningen var relativt beskjeden hos våre voksne pasienter, kun 6 % opplevde en dobling av anfallene. Om dette er en direkte effekt av levetiracetam er usikkert. I randomiserte kliniske studier av nye antiepileptika er det rapportert tilsvarende forverring hos 3 – 9 % av pasientene i placebogruppene (10). Anfallsfrekvensen kan variere sterkt hos noen epilepsipasienter. Paradokse reaksjoner kan lett forveksles med spontane fluktuasjoner. Årsaken til paradoks effekt er vanligvis enten overdosering eller en spesifikk effekt ved visse epilepsisyndromer (8). Våre pasienter med økt anfallsfrekvens skilte seg samlet ikke ut fra materialet for øvrig vedrørende epilepsisyndrom eller forekomst av psykisk utviklingshemning, men de med dobling av anfallsfrekvensen hadde noe lavere gjennomsnittlig dose, sannsynligvis pga. tidlig seponering.
Blant psykisk utviklingshemmede er det ofte overvekt av epilepsier som er vanskelig å behandle (11), men i vårt materiale var det omtrent like mange respondere i gruppene med og gruppene uten psykisk utviklingshemning (tab 4).
Farmakodynamiske interaksjoner?
Nesten alle våre pasienter brukte levetiracetam i tillegg til andre medikamenter. Når antiepileptika kombineres, tilstrebes en forsterket anfallsprofylaktisk virkning der medikamentene helst skal potensere hverandre. Enkelte antiepileptika kan ha en slik gunstig farmakodynamisk interaksjon, for eksempel valproat og lamotrigin (12). Bivirkninger kan også opptre som følge av farmakodynamiske interaksjoner, for eksempel kan lamotrigin forsterke karbamazepins sentralnervøse bivirkninger (13). I vårt materiale hadde kombinasjonen levetiracetam og karbamazepin både signifikant bedre effekt (tab 5) og mindre bivirkninger enn levetiracetam alene. Gruppene som ble behandlet med ulike medikamenter, var kanskje ikke sammenliknbare, men karbamazepingruppen syntes å være like behandlingsrefraktær som de øvrige. Det var ingen forskjell i anfallssituasjon, varighet av epilepsi eller antall tidligere brukte antiepileptika. De som samtidig brukte lamotrigin, hadde imidlertid dårligere effekt og mer bivirkninger. Denne gruppen hadde en mer alvorlig epilepsi. De brukte flere antiepileptika ved behandlingsstart og flere hadde alvorlig psykisk utviklingshemning.
Det må undersøkes nærmere om levetiracetam og karbamazepin kan ha en synergistisk effekt. Det er rapportert at enkelte pasienter kan få symptomer som ved overdosering av karbamazepin når levetiracetam gis som tillegg. Man har spekulert på om disse to legemidlene kan ha en ugunstig farmakodynamisk effekt hos enkelte pasienter (14), men vårt materiale gav ingen holdepunkter for å hevde det.
Bivirkninger
Forholdsvis mange pasienter angav bivirkninger med levetiracetam (tab 6). Disse var vanligvis milde og forbigående, og kun 5 % av pasientene seponerte medikamentet på grunn av det. Ingen utviklet allergisk utslett med levetiracetam. Initial tretthet og psykiske bivirkninger forekom hyppigst. En seponerte pga. av psykotiske symptomer. Det er tidligere beskrevet flere tilfeller av psykose under behandling med levetiracetam hos barn og ungdommer med kognitive utfall eller tidligere atferdsproblemer. Som hos vår pasient gikk symptomene raskt tilbake etter seponering (15). Det var noen flere bivirkninger hos våre pasienter med psykisk utviklingshemning, og i denne pasientgruppen ble det rapportert om mer psykiske bivirkninger og noe mindre sentralnervøse bivirkninger enn hos de andre pasientene (tab 6). Det kan gjenspeile redusert verbal evne til å meddele og beskrive somatiske plager og en tendens til å uttrykke bivirkninger som atferdsendring.
