Biologiske rytmer kan ha vesentlig betydning både for diagnostikk og behandling av sykdommer (1, 2). Kortisolnivået avhenger av tidspunkt på døgnet. Det er lavest ved midtnatt, og begynner å stige på etternatten for å nå maksimum ved åttetiden om morgenen. Verdiene synker deretter noe, men holder seg relativt konstant utover dagen. Om kvelden synker verdiene og når minimum rundt midnatt (3).
Kortisolsekresjonen reguleres av nerver og hormoner i et komplekst system. Pacemakerceller i hypothalamus styrer frigjøringen av adrenokortikotropinfrigjørende hormon (CRH), som igjen stimulerer til frigjøring av adrenokortikotropt hormon (ACTH) fra hypofysens forlapp. ACTH stimulerer til produksjon og frigjøring av kortisol i binyrebarken. Kortisol hemmer frigjøringen av ACTH og CRH ved negativ tilbakeregulering, men pacemakeren moduleres også av en rekke andre faktorer som lys, mørke og søvn (4). Det er velkjent at ulike sykdommer i hypofyse og binyrer samt stress, depresjon og langvarig faste (for eksempel anorexia nervosa) kan endre kortisoldøgnrytmen.
Døgnsvingningene i kortisolnivå brukes systematisk i diagnostikk av binyrebarksykdommer. Kortisol i blodprøve om morgenen har således høyest sensitivitet for påvisning av binyrebarksvikt, mens kveldsprøve bør analyseres når hyperkortisolisme (Cushings syndrom) mistenkes.
Vi presenterer en sykehistorie som illustrerer betydningen av døgnrytmen i bedømming av hypofyse-binyre-funksjonen, og at det bør foreligge en god indikasjon for å rekvirere en blodprøve.
Pasienten.En 28 år gammel mann ble innlagt i nevrokirurgisk avdeling med kraftige hodesmerter. Det var mistanke om subaraknoidalblødning. Denne mistanken ble raskt avkreftet ved klinisk undersøkelse og CT. Endokrinolog konkluderte med at det ikke var tegn til hormonsykdom. Det ble likevel tatt basale hormonprøver. Hodesmertene vedvarte, og pasienten ble etter ett døgn overført til nevrologisk avdeling. Tensjonshodepine ble vurdert som mest sannsynlig diagnose.
Kortisol tatt kl 8 dagen etter innkomst var mindre enn 20 mmol/l, som er en klart patologisk lav verdi (normalt 250 – 750 nmol/l). ACTH tatt på samme tidspunkt var under nedre målegrense på 2,0 pmol/l. Nytt endokrinologisk tilsyn ble rekvirert. Anamnese og klinisk undersøkelse gav fremdeles ikke mistanke om hypofyse- eller binyrebarksvikt. Man forsikret seg om at pasienten ikke hadde fått tilført steroidpreparater. Muligheten for laboratoriefeil ble også vurdert, men ny morgenprøve kl 8 viste samme resultat.
Det ble så gjort en synacthentest for å bedømme binyrebarkfunksjonen. Utgangsverdien var 320 nmol/l (kl 11) og den maksimalt stimulerte verdien var 570 nmol/l etter 30 minutter. Testen ble vurdert som normal. Andre parametere på hypofysens hormonakser var normale, inkludert prolaktin og testosteron.
Det var således ingen kliniske holdepunkter for hypofyse- eller binyrebarksykdom. Man hadde normal synacthentest, men en helt klart patologisk lav morgenverdi for kortisol. Ved ny utspørring kom det frem at pasienten hadde en sterkt forskjøvet døgnrytme. Han gikk vanligvis til sengs mellom kl 4 og kl 6 om morgenen og sov til tidlig ettermiddag. En døgnrytme fremskjøvet om lag seks timer kunne forklare de lave kortisolverdiene om morgenen. Vi målte serum-kortisol med 30-minuttersintervaller ved hjelp av utstyr for automatisk kontinuerlig blodprøvetaking (fig 1). Parallelt ble det foretatt måling av kortisol i spytt (fig 1). Målingene viste en døgnsvingning i kortisolkonsentrasjonen med normale utslag, men med tidsforsinkelse på 7 – 8 timer.
Kortisolnivå i serum (rød strek) og i spytt (blå strek) fra pasient med forskjøvet søvnrytme. Grønn strek viser gjennomsnittlig normalkurve for kortisol i serum
Diskusjon
Døgnsvingningene i hormonnivåer, deriblant kortisol, er styrt av pacemakerceller i hypothalamus. Pacemakerrytmen moduleres av flere faktorer, hvorav lyseksponering og melatoninnivå er de viktigste (1, 5 – 8). Forsinkelse av døgnrytmen medfører etter hvert forsinkelse av kortisolprofilen. Denne karakteriseres av forsinkelse av toppkonsentrasjonen nesten like lenge som forsinkelsen av søvnen, mens bunnkonsentrasjonen ikke forskyves like mye (9). Vår pasient hadde en 7 – 8 timers forskyvning av toppkonsentrasjonen av serum-kortisol, og en noe mindre forskyvning av bunnkonsentrasjonen. Kortisol i spytt reflekterer den frie sirkulerende fraksjonen av hormonet (10, 11). Spytt til kortisolmåling kan samles når som helst på døgnet og lagres i kjøleskap i flere dager. Ved måling kl 8 ble forskjellen mellom kortisolnivået hos vår pasient og normalpopulasjonen maksimal (fig 1), noe som førte til videre utredning. Sykehistorien illustrerer den gamle sannheten at det skal foreligge en indikasjon for å ta en blodprøve og at svaret alltid må tolkes på bakgrunn av kliniske funn.
Fakta
Kortisolnivået varierer gjennom døgnet, og tidspunkt for prøvetaking har betydning for tolking av prøvesvar
Den normale døgnsvingningen forskyves ved endring i døgnrytme
Måling av kortisol i spytt reflekterer fritt kortisol
Det bør foreligge en indikasjon for å ta en blodprøve
