Behandling av epilepsi

Kriterier for valg av antiepileptika

Det er nødvendig å ta hensyn til flere forhold når man skal starte behandling med et medikament som pasienten kanskje skal bruke i mange år. Effekten varierer både når det gjelder hvilke anfallstyper som påvirkes, men også når det gjelder evnen til å hindre anfall. Et veldig effektivt medikament er kanskje ikke nødvendig hvis det dreier seg om en epilepsi som er lett å behandle. Dette gjelder spesielt hvis det aktuelle preparatet har/kan ha uheldige bivirkninger. Målet er full anfallsfrihet uten bivirkninger, men dette er ikke alltid mulig å oppnå. I mange tilfeller vil derfor en reduksjon i antall anfall eller færre kraftige anfall være et riktigere mål på effekten av preparatet.

Bivirkninger kan dels være doseavhengige og dels henge sammen med preparatets effekt på hjernecellers funksjon. Sedasjon, svimmelhet, ataksi, nystagmus og kognitive forstyrrelser er ofte knyttet til dosering og lar seg vanligvis lett fjerne når dosen eller opptrappingshastigheten reduseres. Dette siste kan da føre til at man ikke oppnår tilfredsstillende effekt på anfallene, i hvert fall ikke i løpet av kort tid.

Bivirkninger kan også være idiosynkratiske reaksjoner, kroniske bivirkninger og teratogene effekter. Idiosynkratiske reaksjoner forekommer ved de fleste antiepileptika, ofte som utslett av lettere karakter. Alvorlige reaksjoner som Stevens Johnsens syndrom, aplastisk anemi og leversvikt forekommer, men er sjeldne. Kroniske bivirkninger som gingival hyperplasi, hirsutisme, håravfall, Dypuytrens kontraktur, vektendring og hormonelle forandringer er velkjente effekter ved enkelte preparater. Vanligere er en lett leukopeni, hyponatremi og påvirkninger av thyreoideafunksjonen.

Kvinner som behandles for epilepsi, har to til tre ganger økt risiko for å få barn med misdannelser. Ifølge forskjellige studier innebærer dette misdannelser hos 4 – 8 % av disse barna De fleste av misdannelsene er lette og forekommer ved mange typer antiepileptika. Nevralrørsdefekter synes særlig knyttet til bruk av valproat og trolig også karbamazepin (2).

Farmakokinetiske egenskaper varierer mellom de forskjellige antiepileptika når det gjelder absorpsjon, distribusjon, omdanning/nedbryting og eliminasjon. Disse forhold innvirker på hvordan preparatene bør gis og hvilke forhold som kan skape problemer når det gjelder innvirkning på annen sykdom eller medikasjon. Det er primært de farmakokinetiske forholdene som gjør det til en utfordring å behandle epilepsipasienter som får flere medikamenter samtidig.

For å kunne velge og også bruke antiepileptika på en rasjonell måte, er det viktig å ha kunnskap om de grunnleggende patofysiologiske forhold ved epileptisk aktivering av nevroner og hvordan antiepileptika kan påvirke disse.

Patofysiologiske mekanismer ved epileptiske anfall

Det finnes svært mange forskjellige former for epilepsi, med ulike former for patofysiologiske mekanismer. Det er derfor naturlig at forskjellige antiepileptika vil ha ulik effekt på forskjellige epilepsier, avhengig av hvilke patofysiologiske prosesser som er involvert. Mange av epilepsiene har visse fellestrekk når det gjelder anfallenes patofysiologi, nemlig en synkronisert overaktivering av nevroner (7). Dette gjelder antakelig særlig de former for epilepsi som har sitt utgangspunkt i en fokal skade eller sykdom og som medfører partielle anfall med eller uten sekundær generalisering.

Den repetitive utladningen av aksjonspotensialer som karakteriserer den epileptiske aktivitet, skyldes økt og forlenget innstrømming av natrium gjennom natriumkanalene. Dette fører til forsterket frigjøring av den eksitatoriske transmitteren glutamat. Økt glutamatfrigjøring vil aktivere postsynaptiske reseptorer, både AMPA-reseptorene, som normalt blir aktivert, men også NMDA-reseptorer, som først blir aktivert når det kommer ekstra sterk påvirkning. Repetitiv aktivering av inhibitoriske nevroner vil derimot føre til en svekket GABAerg inhibisjon. Dette gir en selvforsterkende prosess, der andre faktorer etter hvert også bidrar. Ved utviklingen av et sekundært generalisert krampeanfall vil den gjentatte aktiveringen av andre hjerneområder, spesielt substantia nigra, bryte den kontroll som normalt hemmer ukontrollert spredning. Dette utløser en utbredt epileptogen aktivitet – et generalisert krampeanfall.

Patofysiologien for typiske absensanfall er annerledes og mer spesifikk enn for andre anfall. Den rytmiske 3/s spike-and-wave-utladningen som karakteriserer EEG hos disse pasientene, er forårsaket av en sterk kalsiuminnstrømming i talamiske reléceller som etterfølges av en økt inhibitorisk aktivitet i GABA-B-reseptorer (8). Bakgrunnen for denne ustabiliteten er sannsynligvis en endring i påvirkningen fra celler i den retikulære thalamuskjerne.

Patofysiologien ved andre primært generaliserte anfall, som myoklone anfall og atoniske anfall, er mindre kjent, men medikamenter som øker GABA-A-reseptoraktiveringen vil ofte ha en effekt ved disse anfallstypene.

Virkningsmekanismer for antiepileptika

Antiepileptika kan påvirke aktiveringen av nevroner på forskjellige måter (9):

Mange virkningsmekanismer som er beskrevet for enkelte antiepileptika, er studert med unormale høye konsentrasjoner av preparatet eller i modeller som det er vanskelig å vurdere relevansen av. Dette, sammen med at det oppdages nye virkningsmekanismer når man nå også begynner å studere medikamentenes effekt på genekspresjonen, gjør at en oversikt over virkningsmekanismer vil være ufullstendig. Det er likevel nyttig å kjenne til noen kjente hovedmekanismer ved de mest brukte antiepileptika (fig 1, ramme 1).

Noen mulige virkningssteder for antiepileptika. 1. Blokkering av spenningsavhengige Na-kanaler hindrer repetitive utladninger og reduserer sekundært frigjøringen av bl.a. glutamat. 2. Påvirkning av GABA-A-reseptorkomplekset fører til økt GABAerg inhibisjon. 3. og 4. Hemming av glutamatreseptorer motvirker overaktivering av nevronet. 5. Hemming av kalsiumkanaler presynaptisk reduserer frigjøringen av glutamat. 6. Aktivering av metabotrope glutamatreseptorer presynaptisk reduserer frigjøringen av glutamat. 7. Stimulering av K-kanaler postsynaptisk motvirker repetitive utladninger ved å øke utadrettet kaliumstrøm. 8. Økt opptak av frigjort glutamat reduserer overaktiveringen av nevronet. 9. Hemmet opptak av GABA øker den inhibitoriske effekten. 10. Hemmet nedbrytning av GABA øker den inhibitoriske effekten. 11. Økt syntese av GABA gir mulighet for mer inhibisjon. 12. Økt nedbrytning av glutamat reduserer overaktiveringen av nevronet (ingen kjente antiepiletika har slik effekt)

De mange forskjellige preparater (tab 1) og virkningsmekanismer tyder på at det ikke er noe enkelt felles angrepspunkt som kan påvirkes og hindre alle former for epileptiske anfall. Kunnskap om virkningsmekanismer gjør det likevel mulig å kombinere preparater på et mer rasjonelt grunnlag der dette er ønskelig. De to forskjellige virkningsmekanismene for henholdsvis fenytoin og fenobarbital forklarer nok hvorfor denne kombinasjonen i mange år ble benyttet, og med svært godt resultat når det gjelder anfall. Nyere medikamenter har til dels andre virkningsmekanismer, men effekten er ikke vist å være større. Nytten av nyere preparater har først og fremst vært mindre bivirkninger.

Valg av medikament

Før man setter i gang behandling med antiepileptika, skal det alltid overveies om det er nødvendig å starte en langvarig, forebyggende terapi. Ett enkelt anfall hos en person uten kjente risikofaktorer for nye bør ikke alltid medføre oppstart av behandling. Er det spesifikke anfallsutløsende forhold som enkelt kan påvirkes, bør man vurdere om ikke dette bør være det første og kanskje eneste man gjør. Det må også vurderes om et anfall kan skyldes et fysiologisk eller psykologisk ikke-epileptisk anfall (1).

Hvis det har forekommet to uprovoserte anfall, er risikoen 70 % for at det vil komme et tredje i løpet av fire år (10). Hvis man kommer til at det bør startes opp med en antiepileptisk medikasjon, er det riktig å informere både pasient og ev. familie godt om risikoen ved anfall og fordeler og ulemper med medikamentell behandling. Det ideelle ville være å kunne velge et medikament som var uten alvorlige bivirkninger og som man visste hadde effekt ved den aktuelle type epilepsi. Det er f.eks. klart at valproat har en god effekt på juvenil myoklon epilepsi med de ulike anfallstyper som forekommer ved denne epilepsitypen. Det er et problem at man ofte bare er opptatt av å diagnostisere anfallstypen uten å finne frem til selve epilepsisykdommen. I de fleste studier av effekten av antiepileptika tar man da også utgangspunkt i anfallstypen og ikke epilepsitypen. Et annet problem er de bivirkninger av valproat som særlig kan være av betydning for unge kvinner, dvs. vektøkning og forstyrrelser av kjønnshormonbalansen. Slike forhold gjør at man mange ganger ikke klarer å få til den optimale tilpasning mellom effekt og bivirkninger når det gjelder behandling.

Ut fra kjennskapet til epilepsitype, ev. anfallstype, patofysiologi, virkningsmekanismer, bivirkninger og farmakokinetikk vil man sammen med data fra gode kliniske studier kunne anbefale et behandlingsopplegg. I de aller fleste tilfellene vil det da være ett enkelt preparat i monoterapi.

Ved fokal epilepsi med partielle og eventuelt sekundært generaliserte anfall anbefales karbamazepin/okskarbazepin og lamotrigin. Fenytoin, valproat og primidon har like god effekt, men gir flere uheldige bivirkninger. Av nyere preparater kan gabapentin, topiramat og levetiracetam brukes. De har antakelig alle like god effekt på lette former for epilepsi. De aktuelle medikamentene skiller seg fra hverandre med hensyn til mulighet for rask opptrapping av dosen, bivirkninger og interaksjoner. Både fenytoin og valproat kan trappes opp raskt, ev. intravenøst (fenytoin i form av fosfenytoin). Levetiracetam og gabapentin kan også trappes opp til vedlikeholdsdose nærmest fra starten, og synes å ha få bivirkninger og interaksjoner. De fleste andre antiepileptika må trappes opp gradvis for å unngå bivirkninger enten fra sentralnervesystemet eller i form av allergiske hudreaksjoner.

Ved generalisert epilepsi medtypiske absenser kan etosuksimid alene være nok, og det ble mye brukt tidligere. Dette preparatet er trukket tilbake fra markedet i Norge (men ikke Sverige) og må nå rekvireres spesielt. Valproat er nå mest brukt. Ved de generaliserte epilepsiene hvor det i tillegg til absenser også forekommer andre anfall som myoklonier og/eller generaliserte tonisk-kloniske anfall, må det brukes et mer bredspektret preparat, f.eks. valproat, eventuelt en kombinasjonsterapi.

Juvenil myoklon epilepsi og andre epilepsier med myoklonier vil kunne behandles med valproat og/eller klonazepam. Piracetam og nitrazepam kan også være aktuelle preparater. Levetiracetam virker også lovende.

Generaliserte epilepsier med tonisk-kloniske anfall vil ofte respondere godt på valproat eller karbamazepin, men fenytoin og lamotrigin er også aktuelle preparater. Det samme gjelder antakelig levetiracetam og topiramat.

Generaliserte epilepsisyndromer med toniske og/eller atoniske anfall er ofte vanskelig å behandle slik at man oppnår full anfallsfrihet. Lamotrigin er vist å kunne bedre anfallssituasjonen ved Lennox-Gastauts syndrom, men for øvrig brukes ofte kombinasjonsbehandling der benzodiazepiner inngår. Vigabatrin brukes nå pga. bivirkninger fra synsbanene nesten bare ved Wests syndrom, der det har god effekt på de infantile spasmene.

Fenobarbital, som tidligere var et hovedmedikament, er ikke nevnt blant de ovennevnte anbefalte preparater. Dette skyldes den sedative effekt og påvirkningen av kognitive funksjoner. Både ved enkelte epilepsier hos små barn og hos mange voksne vil dette fortsatt være et aktuelt medikament, det har bl.a. den fordel at det kan gis en gang om dagen. På verdensbasis er dette fortsatt et av de viktigste antiepileptika pga. lav pris og god anfallsforebyggende effekt.

Ved kontakt med en ny pasient kan det ofte være vanskelig med sikkerhet å fastslå epilepsitype og også i mange tilfeller anfallstype, spesielt om det er et primært eller sekundært generalisert anfall. Mange velger da å benytte medikamenter med effekt på flere anfallstyper. Valproat og til dels lamotrigin er bredspektrede med hensyn til effekt på anfallstyper, det samme gjelder levetiracetam og topiramat. Det vil likevel prinsipielt og ofte på lang sikt være bedre å forsøke å finne frem til den aktuelle epilepsitype og behandle denne med det preparat som har den gunstigste bivirkningsprofil. Et spesielt forhold som kan være en vanskelig utfordring er å identifisere de pasientene som får flere anfall pga. antiepileptika. Slik såkalt paradoks effekt kan sees ved bruk av svært mange midler (11). Spesielt gjelder dette en økning i tendensen til absenser ved bruk av preparater som tiagabin og vigabatrin, men også økt forekomst av myoklone anfall ved bruk av fenytoin, karbamazepin og lamotrigin.

Oppfølging og kontroll av medikamentell behandling

Start av antiepileptisk behandling er vanligvis en spesialistoppgave. Oppfølging og kontroll av pasienter med epilepsi kan derimot foregå i samarbeid mellom fastlege og spesialist. Ved en stabil, anfallsfri situasjon vil det være tilstrekkelig med kontroll en til to ganger i året, og en av disse to kontrollene bør være hos spesialist.

Kontrollene bør omfatte kartlegging av effekt, dvs. forekomst av anfall, men også bivirkninger. Ofte må man spørre spesifikt for å få frem opplysningene. I tillegg bør det tas blodprøver for å avsløre bivirkninger på bloddanning, lever, elektrolytter og stoffskifte. Ved allergiske reaksjoner forårsaket av antiepileptika skal preparatet vanligvis seponeres og pasienten raskt henvises til/innlegges i spesialavdeling.

Måling av serumkonsentrasjon(er) av medikamenter gjøres ofte ved kontroller. Det er da viktig å være klar over at de angitte terapeutiske områdene ikke må sees som absolutte, og at det er pasienten, ikke blodprøveverdiene, som skal behandles (12). Noen pasienter trenger høye serumkonsentrasjoner for å ha effekt, mens andre kan klare seg med konsentrasjoner under det som er angitt å være antatt terapeutisk nivå. Spesielle problemer kan oppstå hvis pasienten bruker flere medikamenter som innvirker på omsetningen av antiepileptika.

Hvis pasienten ikke blir anfallsfri på første eller andre forsøk med et medikament i monoterapi, er det i mange tilfeller nødvendig å bruke et tilleggspreparat. Det er da en spesialistoppgave å finne frem til den kombinasjon av preparater som har størst mulighet til å gi anfallsfrihet med minimale bivirkninger. Ofte vil dette være en kombinasjon av preparater med forskjellige virkningsmekanismer. Flere av de nyere medikamentene har mindre tendens til interaksjon, f.eks. gabapentin og levetiracetam, og disse kan derfor være hensiktsmessige å benytte som tilleggspreparat.

Barn, kvinner og eldre kan ha spesielle behov for oppfølging. Epilepsi hos barn (3) og hos kvinner (2) er omtalt i egne artikler. Eldres situasjon preges av at det ofte foreligger andre sykdommer og annen medikasjon som kan interferere med epilepsibehandlingen (13). Generelt synes det som om eldre lettere får bivirkninger i form av mental påvirkning og balanse-/gangproblemer. Overdosering kan skje fordi nyre- og leverfunksjonen er redusert. I tillegg kommer at en reduksjon i albuminkonsentrasjonen vil gi økt fri (og effektiv) fraksjon av de medikamentene som særlig bindes til protein. Betydningen av full anfallsfrihet må derfor ofte vurderes i forhold til behovet for å unngå bivirkninger som kan forstyrre den totale livskvalitet. Dette prinsipp gjelder for øvrig ved all epilepsibehandling – ikke minst i behandlingen av psykisk utviklingshemmede. Mange av disse har flere forskjellige anfallstyper, og det kan være hensiktsmessig å benytte preparater med effekt på flere typer, slik som valproat, lamotrigin, zonisamid, topiramat og levetiracetam. Det er her viktig ikke bare å observere effekten på anfall, men også følge med i hvordan den mentale situasjonen påvirkes. Noen preparater vil kunne forsterke tendensen til visse typer anfall.

Det er vanlig å vurdere seponering av medikamentell behandling etter 2 – 5 års anfallsfrihet, tidligst ved enkelte barneepilepsier. Dette må gjøres under kontroll av spesialist. Det er på den annen side enkelte pasienter som ikke oppnår anfallsfrihet etter å ha prøvd flere av de aktuelle medikamenter for den spesielle epilepsitypen. Man bør da alltid vurdere om diagnosen er riktig. Det vil etter dette likevel være ca. 30 % av pasientene som ikke oppnår anfallsfrihet (6). Dessverre har ingen av de nye medikamentene vist seg å ha bedre effekt for denne gruppen pasienter, og en viss anfallsreduksjon er ikke alltid tilfredsstillende nok. Da bør det vurderes om pasienten egner seg for kirurgisk behandling.