Arvelige muskelsykdommer

Duchennes/Beckers muskeldystrofi

Duchennes muskeldystrofi rammer gutter. Sykdommen viser bare liten klinisk variasjon, med debut av proksimal kraftsvikt mellom to og fire års alder. Kraftsvikten er progredierende og fører til tap av grovmotoriske ferdigheter og etter hvert rullestolavhengighet tidlig i tenårene. Tidligere døde de fleste i 20-årsalderen. Klinisk viser Beckers muskeldystrofi langt større variasjon – med debut som kan strekke seg fra sjuårsalderen til voksen alder. Mønsteret for kraftsvikten likner på Duchennes muskeldystrofi. Jo tidligere sykdommen debuterer, desto alvorligere blir utfallet. I tillegg til muskelaffeksjon kan det forekomme kardiomyopati og mild mental retardasjon, særlig ved Duchennes muskeldystrofi, men også ved alvorlig Beckers muskeldystrofi.

Disse to sykdommene er alleliske, det vil si at de forårsakes av defekt i det samme genet, dystrofingenet, som sitter på X-kromosomet. Menn blir syke, mens kvinner, som har to X-kromosomer, kan være bærere. Kvinnelige bærere har vanligvis ikke manifest muskelaffeksjon, men i sjeldne tilfeller kan lett myopati forekomme.

Sykdommene forårsakes av forskjellige mutasjoner i genet. Dystrofin er en komponent av muskel-cytoskjelettet (fig 2) (1). Proteinet ble identifisert via sykdomsgenet for Duchennes muskeldystrofi. Selv om begge sykdommene oppstår på grunn av defekt i det samme genet og det samme proteinet, kan de kliniske forskjellene forklares på genetisk nivå. Duchennes muskeldystrofi forårsakes av mutasjoner (vanligvis delesjoner) som fører til totalt eller nesten totalt tap av proteinet. I motsetning til dette fører Becker-mutasjoner til redusert funksjon, men ikke til fullt tap av proteinet. I omkring 65 % av tilfellene kan diagnosen enkelt etableres ved identifikasjon av gendefekten. Størrelsen av genet, som spenner over 2,5 megabaser DNA, betyr at det er praktisk mulig kun å identifisere større mutasjoner eller mutasjoner som oppstår på kjente predileksjonssteder (hotspots). Rundt 30 % av tilfellene lar seg ikke identifisere rutinemessig. Muskelbiopsi er dermed fortsatt nødvendig hos disse pasientene. I tillegg gir muskelbiopsi prognostiske opplysninger – jo mer protein, desto bedre prognose.

Viktige proteiner ved muskeldystrofiene. Defekt i proteinet dystrofin forårsaker Duchennes og Beckers muskeldystrofi. Autosomalt recessiv skulder-hofte-muskeldystrofi oppstår for eksempel ved defekt i calpain-3 (LGMD type 2A), dysferlin (LGMD type 2B): gamma-sarkoglykan (LGMD type 2C): alfa-sarkoglykan (LGMD type 2D), beta-sarkoglykan (LGMD type 2E); laminin alfa2 (merosin)-mangel. Emery-Dreifuss’ muskeldystrofi skyldes defekt i emerin-lamin A/C-komplekset, mens svikt i integrinene alfa-7 og beta-1 kan gi kongenitt muskeldystrofi. Dominant LGMD forårsakes blant annet av caveolin-3-defekt. Bildet er omarbeidet fra Emery (1)

Facioskapulohumoral muskeldystrofi

Dette er den nest vanligste muskeldystrofien hos voksne og den tredje vanligste totalt (2). Som navnet sier, rammer sykdommen særlig muskulatur i ansikt, rundt skulderblad og overarm. I motsetning til de fleste muskeldystrofier kan affeksjonen ved facioskapulohumoral type være asymmetrisk. Dessuten forekommer ofte smerter. Selv om tilstanden i starten er begrenset til visse muskler, er sykdommen progredierende, og pasientene kan utvikle pareser og atrofier i underekstremitetene. I tillegg til muskelaffeksjon kan det forekomme hørselstap. Dette finnes hos omkring 70 %, men oftest bare subklinisk. Asymptomatiske retinale telangiektasier finnes ofte, mens alvorlig retinovaskulær sykdom (Coats’ syndrom) er svært uvanlig. Facioskapulohumeral muskeldystrofi debuterer vanligvis i 10 – 20-årsalderen. Ansiktsaffeksjon er til stede hos mer enn 95 % ved debut. I sjeldne tilfeller er sykdommen kongenital, og da kan det være sentralnervesystemaffeksjon i tillegg (mental retardasjon, epilepsi) (3).

De aller fleste tilfeller av facioskapulohumeral muskeldystrofi forårsakes av en delesjon i den distale delen av kromosom 4 (4q35) (fig 3) (2 – 4). Delesjonen oppstår i et område med repeterte DNA-enheter; kalt D4Z4 eller Kpn1-enheter. Den repeterte enheten har en størrelse på 3,3 kilobaser. Friske individer vil ha mer enn ti enheter. Delesjon som fører til færre enn ti enheter, gir facioskapulohumeral muskeldystrofi. Det er korrelasjon mellom delesjonsstørrelse og sykdommens alvorlighetsgrad. Delesjonen brukes diagnostisk, og i 95 % av tilfellene er det mulig å stille diagnosen ved å påvise et gjenværende fragment som er < 30 kilobaser (4).

a) Facioskapulohumeral muskeldystrofi (FSHMD) oppstår på grunn av delesjon i den terminale del av kromosom 4 (telomer) (1). I dette området finnes det 10 – 100 repeterte DNA-elementer, D4Z4 (Kpn 1)-enheter. Det er sammenheng mellom delesjonsstørrelse og alvorlighetsgrad (2, 3). Fjerning av hele området gir ikke sykdom (4). Forkortingen kan føre til sykdom på grunn av påvirkning av gener (f.eks. gen 1, 2, 3) i nærheten. b) DNA som ikke er aktivt, har oftest protein bundet og kalles heterokromatin. D4Z4/Kpn1-enhetene ligger i et heterokromatinområde. Facioskapulohumeral muskeldystrofi oppstår sannsynligvis på grunn av forandringer i heterokromatin som har innflytelse på nabogener, posisjonseffekten. Om dette skjer fordi kromosomforkortingen fører til at genet ikke lenger binder protein eller at tap av DNA som vanligvis binder dette proteinet betyr at proteinet da bindes andre steder, er ennå ikke kjent

Så vidt man vet er det ingen gener som transkriberes i disse repeterte enhetene. Flere genetiske elementer er identifisert, blant annet en «open reading frame» (DNA-sekvens som kan kode for ett protein), men transkripsjon skjer ikke. Overraskende nok leder total delesjon av hele området ikke til muskelsykdom, noe som innebærer at det er forkorting, men ikke fullstendig fjerning, som medfører sykdom. En teori går ut på at forkortingen forandrer strukturen i kromosomet, med virkning på andre gener som ligger lenger inn mot sentromeren. Dette kalles posisjonseffekt.

Skulder-hofte-muskeldystrofi

Skulder-hofte-muskeldystrofi er en gruppe sykdommer som har kliniske fellestrekk, med symmetrisk og proksimal muskelaffeksjon i både skulder- og bekkenmuskulaturen (1). Mens tilstandene likner hverandre klinisk, kan fenotypen forårsakes av helt forskjellige gen- og proteindefekter. Proteiner med ulik funksjon, slik som membranproteiner og proteaser, kan gi identisk klinisk sykdom. Noen av de forskjellige proteinene som forårsaker skulder-hofte-muskeldystrofi, vises i figur 2. Sykdommen følger vanligvis autosomalt recessiv arvegang, men autosomalt dominante former finnes også. I de fleste tilfellene er det ennå ikke mulig å stille diagnosen ved genetisk undersøkelse. Diagnosen krever dermed fortsatt muskelbiopsi, med teknisk krevende undersøkelser for flere muskelproteiner.

Dystrophia myotonica

Dystrophia myotonica manifesterer seg klinisk med en kombinasjon av kraftnedsettelse på grunn av muskeldystrofi og myotoni grunnet endret membranstabilitet. I tillegg finner man ofte katarakt, endokrine forstyrrelser (diabetes mellitus og hypogonadisme), hjerteaffeksjon og utfall i sentralnervesystemet – inklusive mental retardasjon, apati, hypersomnolens og hypoventilasjon (5).

Genet for dystrophia myotonica ble tidlig i 1990-årene lokalisert til kromosom 19. Genproduktet er en proteinkinase som ble kalt dystrophia myotonica-proteinkinase (DMPK) eller myotonin. Gendefekten består i et økt antall repetisjoner av nukleotidtripletten CTG (trinucleotid repeat). Dystrophia myotonica hører derfor til en gruppe som kalles trinukleotidrepetisjonssykdommer. Hos friske vil antall repetisjoner være < 35. Med > 50 repetisjoner fremkommer sykdom. Det er korrelasjon mellom antall repetisjoner og alvorlighetsgrad – 50 – 150 er mild affeksjon, 100 – 1 000 er klassisk dystrophia myotonica, > 1 000 repetisjoner er alvorlig medfødt sykdom (kongenital dystrophia myotonica) (6).

Flere nevrodegenerative tilstander, særlig med ataksi som klinisk kjennetegn, forårsakes av tilsvarende trinukleotidgenekspansjoner (7). I motsetning til de andre ekspansjonssykdommene forekommer ekspansjonen ved dystrophia myotonica i et ikke-kodende område – i et område som transkriberes, men ikke translateres til protein (fig 4). På hvilken måte ekspansjonen fører til funksjonsforstyrrelse av genet er ikke kjent, men flere ulike mekanismer antas å være aktive (8). Ekspansjonen kan føre til tap av mRNA og derfor til tap av proteinet myotonin. Myotoninekspresjon er begrenset til tverrstripet muskulatur og hjerte, mens symptomer og tegn jo finnes fra flere organer. I forsøksdyr hvor genet fjernes (knockout-mus) forekommer muskelaffeksjon, men ikke de andre elementene i dystrophia myotonica. Minst to andre mekanismer kan være aktive. Den ene er en posisjonseffekt som ved facioskapulohumeral muskeldystofi. I nærheten av myotoningenet finnes genet SIX5 (9). I musestudier fører gendefekter her til katarakt. Ekspansjonen i dystrophia myotonica-genet kan ha en posisjonseffekt på SIX5. Det ligger andre gener i nærheten som har en kjent rolle i embryonal utvikling, og som kanskje kan forklare affeksjonen av sentralnervesystemet. Når det gjelder de endokrine forstyrrelsene, har man pekt på en helt annen mekanisme. Myotoningenet transkriberes til RNA uansett ekspansjonsstørrelse. RNA som inneholder store triplettekspansjoner, akkumuleres i kjernen. Dette kan medføre ny RNA-sekundærstruktur. Slikt endret RNA kan binde forskjellige proteiner. Om det er beslaglegging av protein eller oppsamling av RNA som virker toksisk, er ikke kjent, men tilstedeværelse av dette RNA forstyrrer genspleising in vitro (10).

Forskjellige mekanismer synes å være aktive ved dystrophia myotonica. Triplettekspansjonen fører til nedsatt myotonin-RNA-produksjon og dermed til mindre protein (1). RNA med ekspansjonen danner ny sekundærstruktur og akkumuleres. Dette leder til binding av bestemte proteiner. Slik beslaglegging kan ha kliniske konsekvenser (2). I tillegg kan RNA med mange CUG-repetisjoner forstyrre spleising av andre gener, for eksempel muskelkloridkanalgenet CLCN1. Endelig er det eksperimentelle data fra mus som tyder på fjerneffekt på insulinreseptorgenet (3)

De fleste pasienter med dystrophia myotonica-fenotypen har altså defekt i myotoningenet. Det finnes imidlertid en annen gendefekt som forårsaker en tilsvarende, men mildere sykdomsvariant – proksimal myoton myopati (PROMM) (11). Klassisk dystrophia myotonica betegnes nå som DM1, proksimal myoton myopati DM2. Se sammenlikning i tabell 2. DM2-genet er nylig identifisert og lokalisert til 3q21. Gendefekten er også her en ekspansjon – ikke en triplettekspansjon, derimot en firebaserepetisjon (CCTG). Ekspansjonen som forårsaker DM2, kan bli enda større enn den som forårsaker DM1, og også den fører til RNA-akkumulering i cellekjernen. Genet koder for et protein som binder DNA (sinkfingerprotein), men ekspansjonen forekommer i et ikke-kodende område, denne gangen i et intron. Proteinets funksjon er ikke avklart, men in vitro-studier viser at RNA med ekspansjonen kan forstyrre spleising av muskelkloridkanalgenet (CLCN1).

Myotonia congenita

Myotoni som begynner ved eller kort tid etter fødselen er uvanlig, men forskjellige syndromer er beskrevet. Av disse vil en autosomalt dominant (Thomsens) og en autosomalt recessiv form (Beckers) forekomme hyppigst (12). Den dominante formen begynner tidligere enn den recessive, men den recessive fører til alvorligere myotoni. Muskelhypertrofi, forverring av myotonien ved hvile og bedring under aktivitet er typisk. Muskelkraften er vanligvis normal, men ved den recessive formen kan pasienten utvikle en distal kraftsvikt. Tilstandene viser karakteristisk myotoni elektrofysiologisk.

Thomsens myotoni og Beckers myotoni forårsakes av defekt i det samme genet, muskelkloridkanalgenet CLCN1. Forstyrrelse av kloridtransporten over cellemembranen fører til forlenget membrandepolarisering og myotoni. Figur 5 viser hvordan en defekt i det samme genet kan forårsake både dominant og recessiv sykdom. Mutasjoner som forårsaker recessiv sykdom, forstyrrer selve proteinfunksjonen, det vil si kloridtransporten direkte. Mutasjoner som forårsaker dominant sykdom, forstyrrer sammenkoblingen av kanalens fire identiske subenheter. Mutasjonene opptrer fortrinnsvis i bestemte områder (hotspots), og disse kan undersøkes, slik at diagnosen ofte kan stilles genetisk.

Hvordan kan defekt i samme gen føre til enten autosomalt recessiv (AR) eller autosomalt dominant (AD) myotonia congenita? Mutasjoner i et område som koder for selve ionekanalen, ødelegger kanalfunksjonen bare hvis alle subenheter rammes. Sykdommen oppstår derfor bare når begge allelene rammes og blir derfor recessiv. Mutasjoner som rammer området som er viktig for sammenkobling av enhetene, kan derimot helt ødelegge kanalfunksjonen selv når bare én subenhet affiseres. De fleste gener finnes i to kopier (alleler), og kanalen dannes av proteiner produsert av begge. Hos et individ med et mutert gen vil halvparten av proteinet bli defekt. Men hvis defekten rammer et område som er viktig for riktig sammenkobling, kan dette ødelegge oppbyggingen av kanalen. Arvemønsteret blir derfor dominant. Dette kalles dominant negativ effekt

Periodiske pareser

Det er flere sjeldne sykdommer som kjennetegnes av episodisk kraftnedsettelse. I noen tilfeller er det overlapping mellom disse og myotonitilstander. Som forventet skyldes slike sykdommer ionekanaldefekter. De best kjente og hyppigste blant periodiske pareser er hypokalemisk periodisk parese og hyperkalemisk periodisk parese (tab 3). Hypokalemisk og hyperkalemisk periodisk parese oppstår på grunn av defekter i forskjellige ionekanaler. Vanligvis vil hypokalemisk periodisk parese oppstå på grunn av defekt i en kalsiumkanal (alfa-1-subenheten). Hyperkalemisk periodisk parese forårsakes vanligvis av en defekt i en subenhet av en natriumkanal (SCN4A). Begge tilstander følger dominant arvegang med nedsatt penetrans. Samling av mutasjoner i bestemte områder betyr at genetisk diagnose kan være mulig.

Distale myopatier

En interessant gruppe muskelsykdommer kjennetegnes hovedsakelig av distale pareser og patologiske funn som består av inklusjoner i muskelcellene. Inklusjonene kan være membrandefinerte vakuoler (rimmed vacuoles) eller bestå av et amorft materiale som samler seg enten i kjernen eller i cytoplasma. Klassifikasjonen av gruppen er uavklart både klinisk og genetisk (13).

Welanders myopati. Sykdommen finnes nesten utelukkende i Sverige. Den begynner distalt i hendene og progredierer langsomt. Genet er lokalisert til 2p13, og sykdommen viser dominant arvegang.

Finnish (tibial) myopati. Sykdommen viser betydelig opphopning i Finland, men finnes både i Norge og utenfor Norden. Den begynner i beina, med affeksjon av dorsalfleksorene i ankelen. Genet er lokalisert til 2q31, og mutasjoner i titingenet er nylig påvist (14).

Okulofaryngeal muskeldystrofi

Sykdommen begynner oftest med ptose og oftalmoplegi. Dysfagi og senere ekstremitetspareser forekommer også. Sykdommen opptrer hyppigst hos fransk-kanadiere. Tilstanden forårsakes av en GCG-ekspansjon (GCG koder for alanin) i genet som koder for et polyadenylatbindende protein (PAB-2). Den samme defekten står bak både recessiv og dominant sykdom (15). Friske personer har vanligvis seks repetisjoner i genet. Ved recessiv sykdom har pasienten arvet to alleler, hver med sju repeterte enheter, mens man i dominante tilfeller har ett gen med minst åtte repeterte enheter, vanligst ni.