Behandlingen av pasienter med forhøyet serum-urinsyrenivå eller anfall med urinsyregikt stiller store krav til klinikere, forskere og epidemiologer. Langvarig urinsyresenkende behandling vurderes iblant av primærlegen allerede etter første anfall med urinsyregikt. Andre inntar en mer avventende holdning og behandler først med medikamenter når pasienten har hatt flere slike anfall innen en angitt tidsperiode. Emnet har tidligere vært omhandlet i Tidsskriftet (1 ).
Fra revmatologisk hold opplever vi en mer utstrakt bruk av glukokortikoider intraartikulært, f.eks. når anfallsbehandlingen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) ikke er tilstrekkelig eller kontraindisert. Man vil alltid søke å behandle det akutte anfallet av urinsyregikt eller forekomst av nyrekonkrementer ved forhøyet serum-urinsyrenivå. Hvorvidt urinsyresenkende behandling skal settes i gang når urinsyrenivået er forhøyet uten at det foreligger andre symptomer, har derimot vært omdiskutert.
Hyperurikemi kan være en følge av overproduksjon av urinsyre (ca. 10 %) eller av underekskresjon gjennom nyrene (ca. 90 %) (ramme 1) (2 ). Overvekt er en markør for livstilssykdom og er assosiert med forhøyet serum-urinsyrenivå, men er ikke kausalt patogent. Bruk av diuretika, tiazider og slyngediuretika, eller lavdose aspirin kan føre til hyperurikemi på grunn av redusert utskilling.
Ramme 1
Årsaker til hyperurikemi
Overproduksjon (om lag 10 % av tilfellene)
Underekskresjon (om lag 90 % av tilfellene)
Dehydrering, sult, ketose
Renale abnomalier
Diuretika, acetylsalisylsyre
Blyforgiftning
Hypotyreose
Akutt anfall med urinsyregikt
Ved et akutt anfall med urinsyregikt skyldes smertene en akutt leddinflammasjon forårsaket av utfelling av uratkrystaller i leddene. Anfallene debuterer gjerne i små ledd, for eksempel som podagra (pod = fot, agra = anfall) i første tås grunnledd (metatarsofalangealledd) og ofte kjennes de første smertene om natten. Leddet blir rødt og eksessivt palpasjonsømt. Erytemet og hevelsen er ofte uttalt med periartikulær affeksjon uten at naboleddene er affisert. Den akutte inflammasjonen roer seg ubehandlet som regel innen 3 – 10 dager.
Av alle anfall opptrer omtrent 80 % monoartikulært, men flere ledd kan være affisert. Ved en akutt polyartikulær smertefull leddhevelse er debut av leddgikt en relevant differensialdiagnose. Iblant får man et klinisk inntrykk av artritt i naboledd eller i bløtdeler. Under anfallene kan det foreligge hyperurikemi, men urinsyrenivået i blodet kan også være normalt etter nedsatt som følge av utfelling av urat til vevet. Normalt serum-urinsyrenivå under et anfall med akutt artritt utelukker derfor ikke urinsyregikt.
Det bør foretas aspirasjon av leddvæske fra det betente leddet for å stille diagnosen krystallindusert artritt. Ved mikroskopi i polarisert lys ses polymorfnukleære celler samt intra- og ekstracellulære nåleformede krystaller. Påvisning av slike uratkrystaller er diagnostisk for diagnosen urinsyregikt. Et mikroskop med polarisasjonsfilter finnes som regel ved revmatologiske avdelinger og leddvæske kan om nødvendig undersøkes der.
Viktige differensialdiagnoser til monoartikulær krystallartritt er reaktiv artritt, bakteriell artritt og traume. Relevante tilleggsundersøkelser er blodprøver (SR, CRP, leukocytter, serum-urinsyre, kreatinin), dyrking av leddvæske, og røntgen, hvor en mulig fraktur utelukkes og typiske artrittforandringer kan påvises ved kronisk eller residiverende forløp. Kronisk urinsyregikt kan føre til tophi med manifestasjoner som subkutane noduli periartikulært eller ved ørebrusken.
Asymptomatisk hyperurikemi
Hyperurikemi forekommer som regel uten leddaffeksjon, og bare 20 % av individene med hyperurikemi (serum-urinsyre > 420 µmol/l) utvikler urinsyregikt (3 ). Mange studier har imidlertid vist en klar sammenheng mellom hyperurikemi og hjerte- og karsykdommer (4 , 5 ) og nyresykdommer (6 ). Forhøyet urinsyrenivå i serum predikerer utviklingen av hypertensjon (4 , 5 ). Omtrent hver fjerde pasient med ubehandlet hypertensjon har forhøyet urinsyrenivå og annenhver med hypertensjon om de behandles med diuretika (7 ). Hyperurikemi er i det hele tatt assosiert med et økt antall kardiovaskulære hendelser, spesielt hos kvinner (8 , 9 ). En slik sammenheng mellom hyperurikemi og koronar dødelighet har vært observert i Framingham-studien, men dette kan også skyldes en sammenheng mellom urinsyrenivå og andre risikofaktorer for hjertesykdom (10 ).
Det har vært vanskelig å påvise direkte hvordan endringer i urinsyrenivå påvirker hjertet eller nyrene. Et problem har vært at et slikt forhøyet nivå kan ses ved mange tilstander (fig 1) (11 ). Det er uklart om forhøyet urinsyrenivå bare er en markør for pasienter med disse risikofaktorer eller om det har en primær patogenetisk rolle. Noen regner ikke et forhøyet serum-urinsyrenivå for å være en viktig kardiovaskulær risikofaktor (12 , 13 ).
Sammenhengen mellom urinsyre og andre faktorer
Nyere forskning på rotter har vist at hypertensjon kan oppstå når urinsyrenivået i serum eksperimentelt blir økt. Blodtrykksstigningen var i en studie størst under diett med lavt saltinntak og kunne eksperimentelt forbygges eller behandles med allopurinol eller et urikosurikum (14 ). Denne og flere nye studier fra eksperimentell dyreforskning (15 , 16 ) foreslår at urinsyre virkelig er en kardiovaskulær og renal risikofaktor. Det gjenstår å se om en patogenetisk rolle også kan påvises hos mennesker.
Behandling av urinsyregikt
Anfallsbehandling
Under det akutte anfallet skal pasienten ha ro, eventuelt kan ispakninger lindre smertene. NSAID-preparater er et vanlig medikamentelt behandlingsalternativ (ramme 2, fig 2) og er førstevalgsbehandling ved akutt urinsyregikt. Behandling med slike preparater under de første tilløp til urinsyreanfall kan avverge et fullt utbrudd. Behandling med NSAID-preparater over flere uker kan være indisert hos en del pasienter. Fortrinnsvis vil man velge et preparat med kort halveringstid slik at akkumulasjon i serum unngås og varigheten av mulige bivirkninger etter seponering begrenses. Indometacin har siden 1950-årene vært førstevalgspreparat, men de fleste NSAID-preparater vil være effektive. Få kontrollerte studier har undersøkt effekten av disse legemidlene. Det er en fordel med antiflogistisk behandling, som minsker faren for gastrointestinale bivirkninger. I en ny studie har COX-2-hemmeren etoricoksib vist like god behandlingseffekt som indometacin, og med færre bivirkningstilfeller av svimmelhet, hodepine, somnolens og bivirkninger fra mage- og tarmkanalen (17 ).
Ramme 2
Behandlingsalternativer ved urinsyregikt eller hyperurikemi
Ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID)
Glukokortikoidinjeksjoner intraartikulært
Prednisolon
Allopurinol
Probenecid
Kolkisin
Benzbromaron
Kosthold med redusert purininnhold
Redusert alkoholinntak
Råd om å unngå acidose
Råd om å unngå faste og dehydrering
Algoritme for behandlingsvalg ved urinsyregikt
Kolkisin kan effektivt kupere det akutte anfallet (18 ). Effekten er best hvis kolkisintabletter gis innen de første 24 timer av et akutt anfall, men dosen bør tilpasses potensielle gastrointestinale bivirkninger (kvalme, oppkast, diaré). Slike bivirkninger opptrer ofte når en konsekvent doserer 0,5 mg hver time slik det har vært anbefalt (19 ). For å unngå tidlig seponering ved anfallsbehandling, bør man derfor tilstrebe lengre tidsintervaller mellom kolkisintablettene. Et foreslått regime er en metningsdose med 1 mg kolkisin, deretter 0,5 mg hver sjette time inntil diaré opptrer eller til en totaldose på 8 mg (20 ). Også ved hyppige anfall vil kolkisin, for eksempel dosert 0,5 mg to eller tre ganger daglig som langtidsbehandling kunne virke forebyggende, og frekvensen med bivirkninger er ekstremt lav i slike doser (21 ). Teratogene effekter av kolkisin tilsier en noe strengere indikasjonen hos yngre pasienter. Det diskuteres om kolkisin kan seponeres når serum-urinsyrekonsentrasjonen er redusert og pasienten ikke har hatt anfall i 1 – 3 måneder (22 ). Kolkisin er registrert i Norge, legemidlet er ikke oppført i Felleskatalogen, men kan forskrives på blåresept på vanlig måte.
Prednisolon tabletter kan være et alternativ når bruk av NSAID-preparater er relativt kontraindisert hos pasienter med hypertensjon og nyre- eller hjertesvikt. Systemisk bruk av glukokortikoider bør imidlertid håndteres restriktivt på grunn av fare for væskeretensjon. Dette kan føre til økende behov for diuretika som igjen øker urinsyrespeilet i serum. Intraartikulær steroidinjeksjon er meget effektivt når diagnosen er stilt og kan gis samtidig med NSAID-preparater, ved kontraindikasjon eller intoleranse mot slike preparater. Noen pasienter trenger en ny injeksjon i samme ledd etter få dager (23 ).
Paracetamol med kodein kan bidra til å minske smerter, men bidrar ikke i behandlingen av inflammasjonen. Ofte er det tilstrekkelig å starte umiddelbart med NSAID-behandling når initiale leddsymptomer melder seg. Denne behandlingen kan pasienter med erfaring fra residiverende anfall som regel styre selv.
Langtidsbehandling
Ved langvarig behandling av residiverende anfall med urinsyregikt er allopurinol og probenecid viktige medikamenter, men ingen av dem har en plass i behandlingen av akutte anfall. De virker ikke smertestillende og kan til og med forverre den akutte situasjonen. Tatt i betraktning den oppmerksomheten som COX-2-hemmere har fått de siste årene, er det interessant at kolkisin ser ut til å hemme den krystallsinduserte ekspresjonen av COX-2 (24 ).
Allopurinol virker gjennom hemning av enzymet xantinoksidase, som fører til danning av urinsyre. Derved minskes produksjonen av urinsyre. Ved overproduksjon av urinsyre og ved ikke-redusert urinsyreekskresjon er allopurinol således et godt valg. Hypersensitivitet kan være et problem ved bruken av allopurinol (25 ).
Probenecid hemmer reabsorpsjon av urinsyre i nyretubuli og øker derved utskilling gjennom urinen. Som resultat blir urinsyreoverskuddet i kroppen, og nivået for urinsyre i blodet redusert. Som følge risikerer man særlig initialt en økt konsentrasjon av urinsyre i nyrene med fare for konkrementdanning. Som urikosurisk behandlingsalternativ er bruken av probenecid spesielt indisert ved nedsatt utskilling av urinsyre i døgnurin. I praksis vil man likevel finne at mange pasienter har en døgnutskilling ved nedre grense av normalverdien. Informasjon om urinekskresjon i døgnurin er bare av verdi dersom urikosurisk terapi er foretrukket fremfor allopurinol, eller dersom slik informasjon endrer kostholdsråd eller etterlevelse (3 , 26 ). Med en halveringstid på 6 – 12 timer doseres probenecid vanligvis to ganger daglig. Effekten av probenecid er sterkt avhengig av nyrefunksjon. En begrensning i bruken av probenecid er interaksjonen med acetylsalisylsyre. Acetylsalisylsyre i lav dose påvirker nyrene og hemmer utskilling av urinsyre (27 ), men det er vist at doser på 325 mg ikke interfererer med den urikosuriske effekten av probenecid hos pasienter med urinsyregikt (28 ).
Losartan øker utskilling av urat i nyrene hos pasienter med hypertensjon (29 ) eller etter nyretransplantasjon (30 , 31 ). Også fenofibrat, som brukes i behandlingen av hyperlipidemi, øker ekskresjonen av urinsyre gjennom nyrene og kan bli et mulig behandlingsalternativ når det også forligger hyperurikemi og hyperlipidemi (32 ). Benzbromaron, som ikke er registrert i Norge, hemmer den tubulære reabsorpsjon av urinsyre.
Indikasjonen for urinsyresenkende langtidsprofylakse er toføs urinsyregikt, radiografiske erosjoner, nyrekonkrementer, uratnefropati og gjentatte akutte anfallsepisoder med artritt (33 ). Et viktig spørsmål er å avgjøre hvor hyppige anfallene må være før langvarig urinsyresenkende behandling bør gis. En slik anbefaling har vært gitt ved minst ett (34 ) eller ved mer enn fire anfall i året (35 ). En nytte-kostnad-analyse anbefaler behandling ved minst to anfall hvert år (36 ). Også fra et klinisk revmatologisk perspektiv bør det foreligge en anfallshyppighet på 2 – 3 anfall i året før kontinuerlig behandling settes i gang. Dessverre var det ikke mulig å identifisere kontrollerte medikamentstudier med henblikk på effekt av kronisk terapi (37 ). Også sammenlikninger mellom NSAID-preparater og kolkisin som anfallsbehandling hadde vært nyttig.
Viktige ikke-medikamentelle tiltak er å påvirke de livsstilsfaktorer som har størst innvirkning på urinsyrenivå, det vil si kroppsvekt og alkoholkonsum. Alkohol stimulerer xantinoksidase og øker derved danningen av urinsyre. Kostholdsveiledning kan bidra til å minske inntaket av purinrik kost og til alkalisering av pH-verdien i blodet slik at faren for utfelling av urinsyre reduseres. Insulinsensitiviteten og utskilling av urinsyre gjennom nyrene kan bedres gjennom redusert inntak av karbohydrater og økt inntaket av protein og umettete fettsyrer (38 ).
Behandling av asymptomatisk hyperurikemi
Tidligere anbefalinger har for det meste konkludert med at asymptomatisk hyperurikemi ikke skal behandles (1 ), og at ubehandlet hyperurikemi ikke fører til nyreskade (39 ). Nyere forskning (14 – 16 ), har utfordret den avventende holdningen. Det er imidlertid for tidlig å foreslå behandling av asymptomatisk hyperurikemi på et generelt grunnlag. Personen bør følges særlig nøye med henblikk på nyrestein, annen nyreskade eller hjerte- og karsykdommer.
Ved langvarig behandling står valget oftest mellom allopurinol og probenecid. Det logiske valget er allopurinol ved overproduksjon og probenecid ved redusert utskilling av urinsyre gjennom nyrene, men i praksis vil allopurinol oftest bli foretrukket. Hos pasienter som tidligere har hatt nyrestein, ønsker man ikke å øke sekresjonen av urinsyre, og behandlingen med probenecid er kontraindisert. Ved nyresvikt og lav glomerulær filtrasjonsrate er probenecid ikke effektivt fordi urinsyre først må filtreres glomerulært før probenecid kan hemme reabsorpsjonen i de renale tubuli.
