Genetiske aspekter ved migrene

Sammenheng mellom CACNA1A og vanlige migreneformer?

Inspirert av de genetiske funn hos pasienter med familiær hemiplegisk migrene ble det raskt stilt spørsmål om disse genene også var involvert i de vanligste formene for migrene. For å avklare dette nærmere benyttet man såkalte assosiasjonsstudier,der migrenepasienter ble sammenliknet med kontrollpersoner. Assosiasjonsstudier trenger ikke noen hypotese om arvegang, og slike studier er derfor anvendelige for sykdommer som ikke skyldes enkeltgener. I noen assosiasjonsstudier ble det funnet holdepunkter for at CACNA1A-genet også er involvert ved de vanlige formene av migrene med og uten aura, kanskje spesielt migrene med aura (20, 21), mens andre har kommet med motstridende resultater (22). De sprikende funnene illustrerer at migrene er en genetisk heterogen sykdom.

Genfunnet ved familiær hemiplegisk migrene antyder at migrene kan være en ionekanalsykdom. Migrene med og uten aura har mange kjennetegn til felles med andre etablerte «kanalopatier» (tab 1) som har periodevis presentasjon av symptomer. Kalsiumkanalgenet er interessant, ikke minst med tanke på eventuelle terapeutiske muligheter (23). Flere kalsiumkanalblokkere har forebyggende effekt mot migrene (24). Foreløpig er det ikke utviklet anfallskuperende migrenemedisin basert på teorien om at migrene er en «kalsiumkanalforstyrrelse». Kanskje kan dette utvikles i fremtiden. For tiden pågår det studier på mus som har liknende mutasjoner i CACNA1A-genet.

Funn i assosiasjonsstudier

Feil i minst tre ulike gener kan forårsake familiær hemiplegisk migrene, og trolig er mange ulike genloci også involvert ved de vanlige formene for migrene. I tillegg til CACNA1A er migrene til nå knyttet til en rekke andre gener, og listen vokser stadig. Resultater fra assosiasjonsstudier er imidlertid vanskelige å tolke, og ved publisering blir ofte studier med positive assosiasjonsfunn foretrukket fremfor negative studier (25).

I det følgende gis en summarisk oversikt over noen assosiasjonsstudier utført ved migrene. Mange av disse gjenspeiler de patofysiologiske faktorer som for tiden oppfattes som sentrale ved sykdommen. En slik sentral faktor er serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT), og migrene kan behandles med både agonister og antagonister til serotoninreseptorer. Det er ikke funnet holdepunkter for at migrenepasienter har endringer i genet som koder for 5-HT2-reseptorene i forhold til kontrollpersoner (26 – 29). De relativt nye migrenemedisinene triptanene er selektive for 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorer. Om genene for disse reseptorene er assosiert med migrene, er foreløpig lite studert. En gruppe fant at den arvelige tendensen ved migrene kan være assosiert med et locus ved eller nær serotonintransportgenet (30), men dette er foreløpig ikke bekreftet av andre.

Også signalomforming via nitrogenoksid står sentralt ved patofysiologien ved migrene. I en australsk studie fant man ingen assosiasjon mellom migrene og en polymorfisme i genet som koder for enzymet endotelialt nitrogenoksidsyntetase (eNOS) (31). Betydning av andre NOS-gener er foreløpig ikke avklart.

Migrene er en kvinnedominert lidelse. Dette åpner for en X-bundetdominant arvegang, og for noen migrenefamilier kan funn i assosiasjonsstudier tyde på at X-kromosomet er involvert (32 – 34). I en studie av to store australske familier ble nylig migrene knyttet til et genområde lokalisert til Xq24 – 28, men funnet er foreløpig ikke bekreftet i andre studier.

Aktivering avtype A-reseptor av endotelin 1 gir vasokontriksjon samt en inhiberende virkning på nitrogenoksidsyntesen, og denne reseptoren har trolig en viktig rolle ved migreneanfall. Det er derfor interessant at man i en ny studie har påvist assosiasjon mellom migrene og ulike alleler av denne reseptoren. Høyest forekomst av migrene fant man hos dem med AA-genotypen, mens GG-genotypen gav lavest forekomst (35). Igjen mangler bekreftende funn i andre studier.

Dopaminreseptorerer også av interesse ved migrene. I en amerikansk studie fant man at pasienter med migrene med aura, hadde økt forekomst av dopaminreseptor D₂ (DRD2)-Nco1 C-allelet sammenliknet med kontrollpersoner og personer med migrene uten aura (36). Dette kan tale for at dopamin D2-reseptoren spiller en modifiserende rolle i patofysiologien av migrene med aura. Funnet ble imidlertid ikke bekreftet av en annen forskningsgruppe (37).

Mitokondrielt DNA overføres kun fra mor til barn. Fordi maternell arvegang synes viktigere enn paternell arv i mange migrenefamilier, er det postulert at migrene forårsakes av en mitokondriell dysfunksjon. Til støtte for en slik hypotese er det blitt trukket frem funn hos migrenepasienter som for eksempel nedsatt nivå av høyenergetiske fosfater både i hjernevev og muskler samt nedsatt mitokondriell enzymaktivitet i blodplater (38). Ikke i noen studier så langt har man imidlertid klart å dokumentere at mutasjoner i mitokondrielt DNA har betydning for migrene (39 – 41).

En assosiasjon til kromosom 4q24 ble funnet i finsk studie der man benyttet hele 350 markører (42). De undersøkte bare pasienter som led av migrene med aura, og valgte ut 50 familier med antatt autosomalt dominant arvegang. Generaliserbarheten av funnet er derfor noe usikker. Hvilke gener på kromosom 4q24 som er involvert, er ennå ikke publisert.

Oppsummerende betrakninger

Ved familiær hemiplegisk migrene er det påvist mutasjon i et hjernespesifikt spenningsregulerende kalsiumkanalgen på kromosom 19. Minst to andre gener er involvert, slik at denne sjeldne migrenevarianten er genetisk heterogen. De vanligste formene for migrene forekommer hyppig, og dette er blitt brukt som argument for at den genetiske komponent ved migrene mer sannsynlig skyldes en normal genetisk variant på ett eller flere genloci (polymorfismer) enn en enkelt mutasjon (35). Så langt er ingen av studiene der man har funnet assosiasjon mellom migrene og visse allelvarianter blitt bekreftet av andre uavhengige forskningsgrupper. Først når funnene blir reprodusert av andre på en overbevisende måte, vil slike funn gi økt innsikt i migrenens patofysiologi og bane vei for utvikling av mer effektive medisiner. Utviklingen videre er spennende, også med tanke på mulig nytte av genetiske analyser som diagnostisk verktøy. De primære hodepinetilstander gir subjektive plager og rammer store grupper, og vi har til nå manglet laboratoriefunn som kan understøtte diagnostikk og behandling.

Genanalyser – nyttig ved vurdering av respons på migrenemedisin?

Utviklingen de siste ti år har gitt håp om at de genetiske forhold ved vanlig migrene kan kartlegges i større detalj. Genetiske analyser kan også bli aktuelt med tanke på å forutse terapieffekt av anfallskuperende og forebyggende migrenemedisin. Nylig har man i en studie i Trondheim dokumentert en anfallsreduserende effekt ved bruk av angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmeren lisinopril ved migrene (43). Det er flere ulike normale alleler av det gen som koder for dette angiotensinkonverterende enzymet. Tidligere er det påvist en assosiasjon mellom D-allelet for ACE-genet og cerebrovaskulær sykdom, og en italiensk gruppe har relativt nylig funnet høyere forekomst av ACE-DD-genotypen hos pasienter med migrene uten aura enn hos en kontrollgruppe (44). Kanskje er det slik at ACE-allelgenotyping kan være en diagnostisk markør for hvem som har nytte av å bruke ACE-hemmende medikasjon? I en pågående studie i Trondheim forsøker man å avklare dette spørsmålet.