Det er enighet om at pasienter med magesår og Helicobacter pylori (H pylori)-infeksjon skal ha behandling for å utrydde bakterien, men det er ikke like klart om pasienter med H pylori-infeksjon og funksjonell dyspepsi, gastritt, langvarig behandling med protonpumpehemmer, bruk av ikke-steroidholdige antiinflammatoriske medikamenter (NSAID), kreft i familien etc. også bør få slik behandling (1 – 5). Som primærbehandling for å eradikere H pyloribrukes regimer som inneholder enten protonpumpehemmer, ranitidinvismutsitrat (RBC) eller vismut i kombinasjon med to eller tre antibiotika. Effekten vil avhenge av hvilke antibiotika de nevnte medikamenter kombineres med, doser, behandlingstid, mikrobenes resistensmønster, hvor nøye pasientene følger behandlingsrådene etc. Det er ikke enighet om hva som er den beste behandlingen. I Norge, som i andre deler av verden, brukes ofte en protonpumpehemmer sammen med to antibiotika (trippelkur) (6). Det er heller ikke konsensus om hvordan man behandler pasienter der primærbehandlingen er mislykket (7, 8).
I 1999 ble en gruppe norske spesialister enige om å følge en enkel protokoll for behandling av pasienter med H pylori-infeksjon. Pasientene ble randomisert til åpen behandling med ett av tre regimer, og feilslagerne ble tilbudt et «kraftigere» regime. Alle deltakerne la inn sine data i en felles database via Internett.
Hensikten med studien var å sammenlikne primærbehandling med tre regimer, å vurdere et regime for behandling av feilslagere og å sammenlikne praksis ved sykehusene. Dessuten ble det mulig å vurdere datakvaliteten i studien. Her presenteres et resymé av resultatene, som er publisert i andre tidsskrifter (9 – 11).
Materiale og metode
Ved 13 norske sykehus og ett spesialistsenter ble H pylori-positive polikliniske pasienter over 18 år som ble anbefalt behandling for infeksjonen fortløpende inkludert. Hovedgrunnene til eksklusjon var: Tidligere behandlet for H pylori-infeksjon, ventrikkelreseksjon, annen alvorlig kompliserende sykdom, regelmessig eller intermitterende bruk av antibiotika, graviditet, amming og ikke-adekvat prevensjonsbruk (gjaldt kun kvinner).
Studien var åpen, med parallelle grupper. Pasientene ble randomisert til ett av følgende regimer:
Omeprazol 20 mg, klaritromycin 250 mg, metronidazol 500 mg
Ranitidinvismutsitrat (RBC) 400 mg, klaritromycin 250 mg, metronidazol 500 mg
Ranitidinvismutsitrat 400 mg, tetrasyklin 1 000 mg, metronidazol 500 mg
Alle medikamenter ble gitt to ganger daglig i sju dager.
Feilslagerne fikk 14 dagers behandling med ranitidinvismutsitrat 400 mg morgen og kveld, klaritromycin 500 mg morgen og kveld og metronidazol 500 mg om morgenen og 1 000 mg om kvelden.
Ved inklusjon ble sykehistorie, kliniske funn og demografiske data notert, det ble gjort en klinisk undersøkelse og utført en H pylori-urea pusteprøve. Ved avsluttet behandling ble bivirkninger registrert. Pusteprøven ble gjentatt 7 – 14 uker etter avsluttet behandling.
Studien var så nær opp til daglig rutine som mulig. Pasientene ble ofte inkludert før svar på pusteprøven forelå, og pasienter som viste seg å være H pylori-negative ved inklusjon, ble ekskludert fra videre analyser. Randomiseringen ble gjort på datamaskin og var tilgjengelig på studiestedene i forseglede konvolutter. Deltakerne la selv inn sine data i en felles database via Internett, hvor man kunne følge inklusjon i studien og andel pasienter vellykket behandlet både totalt og ved eget senter. Alle data fra eget senter var alltid tilgjengelig, men kunne ikke endres etter en uke.
Resultatene er analysert etter prinsippene «intensjon om å behandle», «alle pasienter med ett resultat», det vil si alle pasienter hvor man har et svar på H pylori-pusteprøve ved oppfølging uavhengig av om pasienten har fulgt protokollen, og én per protokoll-analyse.
Bivirkninger ble registrert på et skjema som pasienten fylte ut hjemme og returnerte til legen umiddelbart etter avsluttet behandling. Pasientene noterte intensitet og varighet av magesmerter/ubehag, kvalme/oppkast, diaré, obstipasjon, hodepine, utslett og «annet». Det ble beregnet en bivirkningsskåre. Medikamentetterlevelse ble basert på pasientenes angivelser. Tilfredsstillende etterlevelse ble definert som inntak av minst 85 % av forskrevet medikasjon.
Det ble gjort en sammenlikning mellom studiestedene når det gjaldt pasientgrupper, indikasjoner, resultater, bivirkninger, ny behandling av feilslagere etc. Pasientetterlevelse antas å gjenspeile lege-pasient-forholdet og kan antyde noe om rutiner relatert til legemiddelinformasjon.
Det var ingen monitorering under studien og ikke planlagt noen kontroll av data, men etter avsluttet studie ble det gjennomført en begrenset kvalitetskontroll. Kildedata for H pylori-pusteprøve ble sammenliknet med data i filen som ble brukt for analyse av resultatene. Disse data ble manuelt overført flere ganger, med de muligheter for feil det innebærer. Diskrepans mellom kildedata og data i den endelige datafilen er et uttrykk for datakvaliteten. Andel pasienter som inngikk i per protokoll-analysen ved hvert senter ble ansett som et mål på senterets interesse for å følge protokollen.
Statistikk
Statistiske analyser er gjort med khikvadrattest, normalfordelte variabler er sammenliknet med ANOVA etterfulgt av toutvalgs t-test på hvert par ved signifikante forskjeller, og ikke-normalfordelte variabler er undersøkt ved Kruskal-Wallis-test, Mann-Whitneys U-test og Wilcoxons signtest. Dessuten ble flere variabler undersøkt med logistisk regresjonsanalyse. Det ble beregnet 95 % konfidensintervall (KI), og p-verdier < 0,05 ble ansett som statistisk signifikante.
Etikk
Studien var godkjent av regional komité for medisinsk forskningsetikk i daværende helseregion I, Statens legemiddelverk og Datatilsynet og ble utført i overensstemmelse med Helsinkideklarasjonen.
Resultater
Primærbehandling
440 pasienter ble inkludert. Fordi 14 pasienter viste seg å være H pylori-negative ved inklusjon, 11 ikke møtte til oppfølging og 41 ikke fulgte protokollen, ble antall pasienter i gruppene «intensjon om å behandle», «alle pasienter med ett resultat» og «per protokoll» henholdsvis 426, 415 og 374. Tabell 1 viser pasientkarakteristika.
|
Tabell 1 Pasientkarakteristika i «intensjon om å behandle»-gruppen. Resultatene er angitt som gjennomsnitt med SD hvis ikke annet er angitt. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene
|
|
Behandlingsgruppene
|
|
|
O·C·M
|
RBC·C·M
|
RBC·T·M
|
|
|
Kvinner/menn
|
55/82
|
70/76
|
57/86
|
|
|
Alder (år)
|
59 (14)
|
58 (14)
|
57 (14)
|
|
|
Kroppsmasseindeks
|
25,3 (3,5)
|
24,6 (4,0)
|
25,1 (3,8)
|
|
|
Kaffeforbruk (kopper per dag)
|
3,7 (3,1)
|
3,8 (3,0)
|
3,9 (3,4)
|
|
|
Tobakksforbruk (daglig/ikke daglig)
|
53/84
|
67/78
|
72/71
|
|
|
Alkoholforbruk (ukentlig eller oftere/sjelden)
|
31/106
|
39/105
|
35/108
|
|
|
Indikasjon for behandling
|
|
|
|
|
|
Magesår/annet
|
105/32
|
99/46
|
108/35
|
|
|
Bruk av NSAID-midler og/eller acetylsalisylsyre (ja/nei)
|
34/103
|
26/119
|
29/114
|
|
|
O·C·M = omeprazol, klaritromycin, metronidazolRBC·C·M = RBC, klaritromycin, metronidazolRBC·T·M = RBC, tetrasyklin, metronidazol
|
I totalmaterialet var 375 av 426 (88,0 %) H pylori-negative etter første behandling. Tabell 2 viser antall pasienter vellykket behandlet fordelt på pasientgrupper og behandlingsregimer. Eradikasjonsratene i gruppen behandlet med ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol var statistisk signifikant høyere enn i de to andre gruppene, som ikke skilte seg signifikant fra hverandre. I «intensjon om å behandle»-gruppen var forskjellene i eradikasjonsratene mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og omeprazol, klaritromycin og metronidazol 11,2 % (KI 4,8 – 18,5), mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol 14,8 % (KI 7,9 – 22,4), og mellom omeprazol, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol 3,6 % (KI –5,3 – 2,4).
|
Tabell 2 Antall pasienter vellykket behandlet i de forskjellige pasientgruppene med sammenlikning mellom de tre behandlingsgruppene. Ved parvis sammenlikning var det signifikante forskjeller mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og omeprazol, klaritromycin og metronidazol, og mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol (p < 0,01).
|
|
Behandlingsgruppene
|
|
|
Pasientgrupper
|
O·C·M
|
RBC·C·M
|
RBC·T·M
|
P-verdi
|
|
Intensjon om å behandle
|
117/137 (85,4 %)
|
141/146 (96,6 %)
|
117/143 (81,8 %)
|
< 0,001
|
|
Alle pasienter med resultat
|
117/134 (87,3 %)
|
141/143 (98,6 %)
|
117/138 (84,8 %)
|
< 0,001
|
|
Per protokoll
|
106/119 (89,1 %)
|
130/130 (100 %)
|
109/125 (87,2 %)
|
< 0,001
|
|
O·C·M = omeprazol, klaritromycin, metronidazolRBC·C·M = RBC, klaritromycin, metronidazolRBC·T·M = RBC, tetrasyklin, metronidazol
|
Total bivirkningsskåre i gruppene omeprazol, klaritromycin og metronidazol, ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol var 7,68, 7,71 og 7,19 (p = 0,83). Andel pasienter med tilfredsstillende medikamentetterlevelse i de samme gruppene var 93,2 %, 98,6 % og 96,1 % (p = 0,06). Eradikasjonsraten hos pasienter med og uten tilfredsstillende etterlevelse var 363 av 399 (91 %) og ni av 16 (56 %) (p < 0,001).
Det var ingen statistisk signifikant sammenheng mellom eradikasjonsraten og følgende variabler: kjønn, alder, kroppsmasseindeks, kaffeforbruk, røykevaner, alkoholforbruk, indikasjon for behandlingen (ulcussykdom/annen indikasjon), bruk av NSAID-preparater og/eller acetylsalisylsyreholdige preparater, fysisk aktivitet, bruk av syrehemmere siste sju dager, bruk av antibiotika siste 14 dager eller grad av bivirkninger. Ved logistisk regresjonsanalyse fant man to faktorer som påvirket utfallet: Tilfredsstillende etterlevelse (ja/nei) (oddsratio (OR) 6,8 (KI 2,2 – 20,0)) og behandlingsregime.
Det var signifikante forskjeller mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og omeprazol, klaritromycin og metronidazol (OR 4,5 (KI 1,4 – 13,9)) og mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol (OR 6,4 (KI 2,1 – 19,3), men ikke mellom omeprazol, klaritromycin og metronidazol og ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol.
Sekundærbehandling
Av totalt 26 feilslagere inkludert i denne delen av studien (ni var tidligere behandlet med omeprazol, klaritromycin og metronidazol og 17 med ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol) var 18 (69 %) H pylori-negative etter ny behandling. Tabell 3 viser eradikasjonsratene i de forskjellige pasientgrupper relatert til tidligere behandling. I «intensjon om å behandle»-gruppen var forskjellen i andelene vellykket eradikert i gruppene tidligere behandlet med ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol og omeprazol, klaritromycin og metronidazol 55 % (KI 15 – 88). Gjennomsnittlig bivirkningsskåre under sekundærbehandlingen var 21,8, sammenliknet med 8,3 for de samme pasientene under primærbehandlingen (p < 0,001).
|
Tabell 3 Resultatene av behandling av feilslagerne etter første kur. Antall pasienter vellykket behandlet er angitt for de forskjellige pasientgruppene relatert til tidligere behandling
|
|
Tidligere behandling
|
|
|
|
Pasientgrupper
|
O·C·M
|
RBC·T·M
|
P-verdi
|
|
|
Intensjon om å behandle
|
3/9 (33 %)
|
15/17 (88 %)
|
< 0,01
|
|
|
Alle pasienter med resultat
|
3/9 (33 %)
|
15/16 (94 %)
|
< 0,01
|
|
|
Per protokoll
|
3/8 (38 %)
|
10/10 (100 %)
|
< 0,01
|
|
|
O·C·M = omeprazol, klaritromycin, metronidazolRBC·T·M = RBC, tetrasyklin, metronidazol
|
Sammenlikning mellom studiesteder
Tabell 4 viser forskjeller mellom studiestedene. Det var ikke signifikant forskjell i andelen pasienter vellykket behandlet ved de forskjellige studiesteder, men signifikante forskjeller i pasientenes alderssammensetning, indikasjon for behandling og pasientenes medikamentetterlevelse.
|
Tabell 4 Forskjellene i demografiske pasientdata, medisinske resultater, og kvalitet mellom sykehusene
|
|
Karakteristika og resultater
|
Alle patientene
|
Spredning mellom sentrene
|
Statistiske forskjeller
|
|
Demografiske data
|
|
|
|
|
Andel menn (%)
|
57
|
44 – 78
|
Ikke signifikant
|
|
Alder i år (gjennomsnitt)
|
58
|
48 – 65
|
p < 0,001
|
|
Andel pasienter med magesår (%)
|
74
|
36 – 96
|
p < 0,001
|
|
|
|
|
|
Medisinske resultater
|
|
|
|
|
Andel pasienter med vellykket eradikasjon (%)
|
88
|
75 – 100
|
Ikke signifikant
|
|
Bivirkningsskåre (gjennomsnitt)
|
7,6
|
4,1 – 10,5
|
Ikke signifikant
|
|
Andel feilslagere gitt ny behandling (%)
|
77
|
0 – 100
|
Ikke signifikant
|
|
Andel pasienter med tilfredsstillende medikamentetterlevelse (%)
|
96
|
83 – 100
|
p < 0,01
|
|
|
|
|
|
Kvalitet
|
|
|
|
|
Andel pasienter i per protokoll-analysen (%) (= legens etterlevelse med protokollen)
|
88
|
25 – 100
|
p < 0,001
|
|
Datadiskrepans (%)
|
1,3
|
0 – 5,0
|
Ikke signifikant
|
Datakvalitet
Tabell 4 viser data som indikerer studiekvaliteten. Kvalitetssikring av 745 resultater viste 1,3 % diskrepans mellom kildedata og data i den endelige filen, uten signifikante forskjeller mellom sentrene (p = 0,06). Det var stor variasjon i deltakernes etterlevelse med protokollen, målt som andelen «per protokoll»-pasienter ved hvert senter (p < 0,001).
Diskusjon
Primærbehandling
Kombinasjonen ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol var den mest effektive primærbehandlingen. Eradikasjonsraten var signifikant høyere enn med de to andre regimene, som ikke skilte seg signifikant fra hverandre. Dette er i samsvar med andre studier og metaanalyser, selv om våre resultater synes å være noe bedre enn i andre studier (12). Amoksicillin pluss klaritromycin brukes ofte i kombinasjon med både protonpumpehemmer og ranitidinvismutsitrat, men effekten av disse regimene synes ikke å skille seg fra kombinasjoner av protonpumpehemmer, klaritromycin og metronidazol, og de er mindre effektive enn ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol (12 – 15). Tetrasyklin synes å være mer effektivt enn amoksicillin når disse kombineres med vismut og metronidazol (16, 17). I oversiktsartikler angis ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol å være like effektivt som ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol, men ved direkte sammenlikning, slik som i denne studien, synes ikke dette å være riktig (16, 18).
Resistente H pylori-stammer er et økende problem (19). Det er vist synergi in vitro mellom ranitidinvismutsitrat og både tetrasyklin og klaritromycin mot resistente H pylori-stammer(20). Dette gjenspeiles i kliniske studier som viser bedre effekt av ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol enn protonpumpehemmer, klaritromycin og metronidazol hos pasienter med H pylori-stammer som er resistente mot klaritromycin og metronidazol (21 – 23). I denne studien ble det ikke gjort resistensanalyser, men forskjellen mellom ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol og omeprazol, klaritromycin og metronidazol kan skyldes bedre effekt av den første kombinasjonen hos pasienter med resistente H pylori-stammer.
Det var ingen alvorlige bivirkninger, og en samlet bivirkningsskåre viste ingen forskjeller mellom behandlingsgruppene. Pasientetterlevelsen var god i alle gruppene. Etterlevelse og behandlingsregime var de to variablene som påvirket H pylori-eradikasjonsraten.
Disse resultatene, sammenholdt med annen dokumentasjon, tyder på at ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol er regimet som bør foretrekkes som primærbehandling av pasienter med H pylori-infeksjon. Effekt og toleranse er god, prisen er lavere enn de mest bruke kombinasjoner med protonpumpehemmer, og rutinemessig test for H pylori-resistens synes unødvendig. Ranitidinvismutsitratregimer er også anbefalt som førstelinjebehandling i den nye Maastricht 2 – 2000 Consensus Report (5). Ranitidinvismutsitrat, tetrasyklin og metronidazol synes å være like effektivt som protonpumpehemmer, klaritromycin og metronidazol og er et alternativ til dette regimet fordi tetrasyklinresistens er meget sjeldent, tetrasyklin er billigere enn klaritromycin, og man unngår kritikken som er reist mot bruk av kombinasjonen av klaritromycin og metronidazol (24, 25).
Sekundærbehandling
Selv om ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol var det mest effektive regimet for primærbehandling, var ikke det samme regimet i høyere dose og av lengre varighet like velegnet for behandling av feilslagere. Bivirkningene økte betydelig, antakelig pga. høyere doser. Regimet var spesielt lite egnet etter primærbehandling med omeprazol, klaritromycin og metronidazol, som er mye brukt (6). Resultatet er ikke i overensstemmelse med andre rapporter, der man nettopp hevder at ranitidinvismutsitrat er egnet som behandling etter mislykket protonpumpehemmertrippel (7, 8, 26). Den utilfredsstillende effekt av ranitidinvismutsitrat, klaritromycin og metronidazol etter behandling med omeprazol, klaritromycin og metronidazol skyldes trolig metronidazol- og klaritromycinresistente H pylori-stammer.
Forskjeller mellom sentrene
Det var betydelige forskjeller mellom sentrene. Forskjellene i pasientenes alderssammensetning kan ikke forklares ut fra forskjellene i indikasjon for behandling eller befolkningsstrukturen blant dem som sognet til de forskjellige sentrene. Forklaringen kan være at H pylori-infeksjon er et kohortfenomen, og at alderen for infeksjon av kohorten varierer i forskjellige deler av landet. De uensartede behandlingsindikasjoner i denne studien gjenspeiler de divergerende og usikre anbefalingene i litteraturen (1 – 4, 27). Den første Maastricht Consensus Report, som trolig var best kjent i Norge da studien ble utført, anser det som bevist at alle med magesår skal ha H pylori-eradikasjonsbehandling, men anfører at graden av vitenskapelig bevis for behandling av andre pasientgrupper er mer eller mindre tvilsom (1). Det er interessant at vi i et lite land som Norge, med relativt god kontakt mellom spesialister i fordøyelsessykdommer, har så divergerende rutiner.
Bruk av ny teknologi og datakvalitet
Moderne teknologi brukes i alle deler av medisinen for å forenkle og forbedre forskning og kvalitetssikring. Multisenterstudier via Internett er heller ikke nytt (28 – 32). I tidligere studier har det vært en tett monitorering for å sikre kvaliteten, og sentralisert innlegging av data har vært anbefalt for å sikre høy kvalitet (29). Dette er den første studien som gjøres via Internett uten monitorering, men med en etterfølgende og uventet kvalitetssikring. Datakvaliteten var meget god. Forskjellene i andel pasienter som kunne inngå i «per protokoll»-analysen ved de forskjellige sentrene gjenspeiler trolig enten sentrenes varierende interesse for å delta i samarbeidet eller at protokollen la opp til rutiner som avvek fra senterets vanlige rutiner. Men også data fra sentre der det tilsynelatende var mindre motivasjon for studien, var av meget høy kvalitet. Studien viser at samarbeid ved hjelp av moderne teknologi via Internett med rapportering av data er en nyttig, pålitelig, enkel, effektiv og billig metode for kvalitetssikring og gjennomføring av enkle, men viktige kliniske forskningsprosjekter (33).
Det medisinske fakultet, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, har utviklet en Internett-løsning tilsvarende den som er omtalt, som kostnadsfritt kan benyttes av fagmiljøet.
