Induksjon av kreftcelledød

Naturlige drepeceller (natural killer (NK)-cells) utgjør en del av immunsystemet hos mennesket, og disse cellene kan drepe kreftceller og celler som er infisert av mikroorganismer. Gjennom studier av mekanismene bak kreftcelledød som er indusert av naturlige drepeceller, kan man eventuelt få frem nye metoder for kreftbehandling.

Fas-reseptoren kan starte programmert celledød hos kreftceller og aktiverte immunceller. I de senere år har man oppdaget nye molekyler som tilhører TNF (tumornekrosefaktor)-familien, FasL og TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand) som induserer apoptose.

Den store interessen for apoptose i medisinsk forskning startet delvis nettopp i forbindelse med oppdagelsen av Fas-reseptoren og dens naturlige ligand, FasL. Kunnskap om mekanismene bak apoptose vil ha stor betydning for forståelsen av mange ulike sykdommer, også kreft.

I avhandlingen vises tilstedeværelse og regulering av disse molekylene på naturlige drepeceller isolert fra friske blodgivere. Humane naturlige drepeceller uttrykker FasL og bruker dette molekylet til å indusere celledød hos kreftceller som uttrykker Fas. Tidligere kjente man til ulike granzymer og perforiner som effektormolekyler.

Fas-reseptoren uttrykkes også på naturlige drepeceller, og aktivering av disse cellene kan gjøre dem følsomme for programmert celledød. FasL-Fas-systemet har potente reguleringsfunksjoner i lymfocytthomøostasen i det normale immunsystemet. Uttrykk og regulering av TRAIL på naturlige drepeceller ble også studert og viser at TRAIL også anvendes for å drepe kreftceller.

Både FasL og TRAIL gir potent induksjon av apoptose i en rekke ulike typer av kreftceller, men også i flere typer av normale celler, slik som hepatocytter og aktiverte lymfocytter. Siden disse cellene er følsomme for slike molekyler, er det vanskelig å benytte FasL og TRAIL i systemisk kreftbehandling. Det har vist seg at signalveiene for apoptose er vel konservert mellom ulike typer av organismer. Planter beskytter seg mot mikroorganismer og dyr med ulike typer substanser, slik som digitalis, som blant annet finnes i revebjelle og i huden på visse froskearter.

I avhandlingen vises det at digitalis også kan indusere programmert celledød i en rekke ulike typer av kreftceller i klinisk relevante konsentrasjoner, som ikke heller endret levedyktigheten til aktiverte naturlige drepeceller. I tillegg til den velkjente hemning av Na⁺-K⁺-ATPase og de påfølgende ioneforandringene i cellene har digitalis mange andre cellulære effekter, og virkningsmekanismen for apoptoseinduksjon av digitoksin er meget kompleks. Ut fra et kreftbehandlingsperspektiv er selektiviteten av digitoksin mot en rekke ulike typer kreftceller mest interessant.