Pulmonal hypertensjon er definert som et middeltrykk i a. pulmonalis over 25 mm Hg i hvile eller 30 mm Hg ved belastning. Ved primær pulmonal hypertensjon er trykket i lungekretsløpet økt uten andre påvisbare årsaker. Begrepet sekundær pulmonal hypertensjon var inntil nylig en sekkediagnose som omfattet komorbide tilstander eller et erkjent stimulus oppfattet å gi opphav til pulmonal hypertensjon. Som en følge av ny innsikt i patogenesen ble pulmonal hypertensjon i 1998 klassifisert i forhold til anatomi og tilstedeværelse eller fravær av annen sykdom av en internasjonal ekspertgruppe som WHO stod bak (1 ) (ramme 1).
Ramme 1
Verdens helseorganisasjons inndeling av pulmonal hypertensjon. Kun pulmonal arteriell hypertensjon er angitt med fullstendig inndeling av undergrupper
Primær pulmonal hypertensjon
Sporadisk
Familiær
Relatert til
Kollagen vaskulær sykdom
Kongenitte systemiske til pulmonale shunter
Portal hypertensjon
HIV-infeksjon
Medikamenter/toksiner
Anoreksiner
Andre
Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte
Andre
Pulmonal venøs hypertensjon
Pulmonal hypertensjon assosiert med respiratoriske sykdommer og/eller hypoksemi
Pulmonal hypertensjon forårsaket av kronisk trombotisk og/eller embolisk sykdom
Pulmonal hypertensjon forårsaket av sykdommer som direkte affiserer den pulmonale lungekarsengen
Pulmonal arteriell hypertensjon omfatter økt lungearterietrykk pga. prekapillær obliterasjon av små og mellomstore arterioler i lungene (2 ), med utvikling av progredierende høyresidig hjertesvikt. Særlig yngre kvinner rammes. Ubehandlet er prognosen svært dårlig. For primær pulmonal hypertensjon angis median overlevelse til 2,8 år etter diagnosetidspunktet (3 ). Leveutsiktene ved pulmonal hypertensjon assosiert til annen sykdom, f.eks. bindevevssykdommer eller HIV-smitte, er vel så dårlige (4 , 5 ).
Konvensjonell medikamentell behandling ved pulmonal arteriell hypertensjon har i Norge inkludert diuretika, digitoksin, antikoagulasjonsmidler, høydose kalsiumblokade og ev. oksygenbehandling ved hypoksi. De siste to år har prostasyklin (epoprostenol) vært tilgjengelig for utvalgte pasienter. Pga. kort halveringstid må epoprostenol gis som kontinuerlig infusjon via et permanent innlagt sentralt venekateter. Fordi behandling med kalsiumblokker er langt enklere, billigere og godt dokumentert (6 ), men synes å ha effekt hos bare ca. 20 % av aktuelle pasienter (6 ), er det en utfordring å selektere til korrekt behandling.
Vi har nylig beskrevet høyresidig hjertekateterisering med inhalasjon av prostasyklinanalogen iloprost for bedømmelse av reaktivitet i lungearteriene hos pasienter med pulmonal hypertensjon (7 ). Basert på denne undersøkelsen og standardisert utredning har vi de siste to år behandlet 11 pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon med epoprostenol eller kalsiumblokade.
Materiale og metode
Av 11 pasienter (sju kvinner) med median alder 37 år (spredning 26 – 45 år) hadde sju primær pulmonal hypertensjon. De øvrige hadde systemisk lupus eythematosus, sklerodermi, levercirrhose eller kongenitt shunt (atrieseptumdefekt) som assosiert sykdom. Alle hadde uttalt dyspné i New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III og IV, og én fikk kronisk oksygenbehandling. Halvparten hadde brystsmerter under aktivitet, og én hadde gjentatte synkoper. Hos sju pasienter var behandling med diuretika eller antikoagulasjonsmiddel startet før innleggelse, to pasienter benyttet inhalasjon av iloprost 6 – 8 ganger i døgnet og fire hadde forsøkt behandling med kalsiumblokker.
Standardisert utredningsprotokoll bestod bl.a. av ekkokardiografi, undersøkelse av lungefunksjon, røntgen av hjerte/lunger, pulmonal angiografi eller eventuelt høy-resulosjons CT thorax og blodprøver med HIV-status og markører for bindevevssykdom.
Kardiopulmonal testing av arbeidskapasitet med gassutvekslingsteknikk ble utført med ergometersykling (ER900, Jäger). Pasienten ble instruert i å holde jevn fart, og arbeidsbelastningen ble, fra 20 Watt ved start, økt med 5 Watt per minutt inntil maksimal toleranse. Maksimalt oksygenopptak var definert som det høyeste 30 sekunders gjennomsnitt av oksygenopptak siste minutt av belastningstesten.
Protokoll med prosedyre og kontroll etter tre måneder ble akseptert av regional etisk komité, og pasientene samtykket i undersøkelse og oppfølging.
Hemodynamikk ved akutt vasodilatasjonsforsøk
Høyresidig hjertekateterisering ble utført om morgenen, med pasienten fastende fra midnatt. Et fiberoptisk termodilusjonskateter ble benyttet for trykkmåling i det lille kretsløp og blodprøvetaking av blandet venøst blod. Minuttvolum ble målt med termodilusjonsteknikk som et gjennomsnitt av tre målinger. Et kort kateter i a. femoralis ble benyttet for kontinuerlig blodtrykksovervåking og for å ta blodprøver.
Inhalasjon av iloprost ble utført etter registrering av basisverdier. Vår tidligere beskrevne prosedyre (7 ) er noe forenklet i samsvar med tyske anbefalinger (8 ). Ilomedin 50 µg ble fortynnet i 4 ml 0,9 % NaCl og inhalert i løpet av ca. 10 min ved hjelp av en jetnebulisator (Halolite, Medic Aid, West Sussex, England), og alle hemodynamiske målinger ble gjentatt 15 min senere.
Innledende behandling med nifedipin eller epoprostenol
Medikamentell behandling i form av nifedipin eller epoprostenol ble startet, avhengig av resultatet av vasodilatasjonstesten. Nifedipin ble gitt i doser på 30 – 60 mg daglig og trappet opp til en måldose på 180 mg daglig i løpet av 2 – 3 uker. I forkant av introduksjon av epoprostenol ble det innlagt et Hickman sentralt venekateter via en jugulær vene, med spissen i høyre atrium. Epoprostenolbehandling ble innledet med en infusjonshastighet på 2 ng/kg/min, levert av en bærbar pumpe (CADD-legacy 1, modell 6400, SIMS Graseby Ltd., England/Normed, Norge). Det ble gjort en daglig opptrapping med 2 ng/kg/min inntil intoleranse, som typisk meldte seg ved 8 – 10 ng/kg/min i form av hodepine, muskelverk, diaré eller kjevesperre. Etter en til to dagers opphold i opptrappingen avtok bivirkningene så vidt mye at dosen igjen kunne trappes opp til måldose av 30 ng/kg/min (24 – 40 ng/kg/min), som beskrevet av andre (9 , 10 ). Under oppholdet i avdelingen ble pasientene opplært i blanding av medisiner, hygiene og kunnskap om katetere/pumpe. Etter ca. ti dagers opplæring ble de utskrevet via sykehusets pasienthotell med daglig tilsyn av blandingsprosedyrer, inntil de selvhjulpne kunne reise hjem.
Statistikk
Alle verdier er angitt i medianer med 25- og 75-percentiler. Sammenlikning av kontinuerlige variabler mellom basismåling, vasodilatasjonstesting og tremånederskontroll ble analysert med Wilcoxons ranktest. Statistisk signifikans ble definert som p-verdier < 0,05.
Resultater
Pasientenes hemodynamikk før behandling er angitt i tabell 1. Alle hadde alvorlig pulmonal hypertensjon med meget lavt funksjonsnivå, bekreftet med uttalt reduksjon i maksimalt oksygenopptak ved ergometersykling. Et meget lavt minuttvolum skyldes pulmonal hypertensjon med sviktende høyre ventrikkel bekreftet ekkokardiografisk, i form av hypokinesi, hypertrofi og dilatasjon.
Tabell 1 Pasientkarakteristika og hemodynamikk ved utredning
Pasient
Diagnose
Alder (år)/kjønn
NYHA-klasse
HA1 mm Hg
SAP2 mm Hg
MAP3 mm Hg
PCV4 mm Hg
AP⁵-metning %
Ao⁶ metning %
CO/CI7 l/min/l/min/m²
Lungekarmotstand Wood
Maks VO₂8 ml/kg/min
1
Primær pulmonal hypertensjon
41/?
IV
10
113
71
11
58
98
3,2/1,7
18,8
12,1
2
Primær pulmonal hypertensjon
27//
IV
10
152
95
10
61
95
2,6/1,4
32,7
10,6
3
Systemisk lupus erythematosus
35/?
III
5
91
55
8
61
99
2,9/1,5
16,2
15,4
4
Primær pulmonal hypertensjon
43//
III
10
75
50
10
66
97
2,7/1,4
14,8
10,8
5
Atrieseptumdefekt
24//
III
2
76
50
4
47
97
3,7/2,1
14,8
14,9
6
Primær pulmonal hypertensjon
37/?
III
10
53
36
2
66
96
2,8/1,5
12,1
9,4
7
Sklerodermi
54//
IV
5
69
44
1
66
95
2,8/1,5
19,5
–
8
Primær pulmonal hypertensjon
26//
IV
3
82
50
10
50
96
1,8/1,2
22,2
9,4
9
Primær pulmonal hypertensjon
72/?
IV
2
86
57
6
58
91
3,4/1,5
15,0
6,2
10
Primær pulmonal hypertensjon
19//
III
14
73
54
15
63
98
2,9/1,6
13,5
18,0
11
Leverlidelse
45//
IV
5
82
45
9
63
94
3,3/2,1
10,9
9,4
Median
37
5
82
50
9
61
96
2,9/1,5
15,0
10,7
(25 – 75 %)
(26 – 45)
(3 – 10)
(73 – 91)
(45 – 57)
(4 – 10)
(52 – 63)
(95 – 98)
(2,6 – 3,3/1,4 – 1,7)
(12,4 – 19,5)
(9,4 – 15,0)
[i]
[ii]
[iii]
[iv]
Ved akutt vasodilatasjonstesting var det også signifikante hemodynamiske endringer, men med betydelig variasjon i gruppen. To personer (pasient 4 og pasient 10) pekte seg ut som hemodynamiske respondere etter inhalasjon av iloprost, med nær normalisering av trykk og minuttvolum. Middeltrykk i a. pulmonalis falt fra henholdsvis 54 mm Hg og 50 mm Hg til 30 mm Hg og 17 mm Hg (44 % og 66 %), lungekarmotstand fra henholdsvis 14,8 Wood (W) og 13,5 W til 8,3 W og 2,7 W (44 % og 80 %). Disse to pasientene ble behandlet med nifedipin. For de resterende ni pasientene var de hemodynamiske forandringene langt mer beskjedne, med median reduksjon i middeltrykk i a. pulmonalis med 6 mm Hg (12 % (0 – 19 %), p < 0,05) og lungekarmotstand med 3,8 W (23 % (0 – 35 %), p < 0,05). Disse ble oppfattet som ikke-respondere og behandlet med epoprostenol.
Tremånederskontroll av behandling
Pasient 7 døde seks uker etter behandlingsstart, under bildet av progredierende høyresidig hjertesvikt. Den kliniske mistanken om venookklusiv pulmonal hypertensjon ble bekreftet ved autopsi (11 ). Behandlingen ble ellers vel tolerert. Ingen fikk kateterinfeksjoner eller pumpesvikt, men én pasient måtte få nytt kateter grunnet aksidentelt uttak.
Det ble registrert en klar funksjonsmessig bedring, vurdert både ut fra NYHA-klasse (fig 1) og maksimalt oksygenopptak (fig 2). De hemodynamiske forhold var også signifikant bedret, med bl.a. reduksjon i middeltrykk i a. pulmonalis (25 % (17 – 31 %), p < 0,01) og i lungekarmotstand (56 % (34 – 66 %), p < 0,01), med økning i minuttvolum (80 % (60 – 95 %), p < 0,01) og metning i blandet venøst blod (11 % (7 – 20 %), p < 0,01).
New York Heart Association funksjonsklasse før og etter tre måneders behandling. Pasient 4 og pasient 10 fikk kalsiumblokade, de øvrige ble behandlet med epoprostenol
Maksimalt oksygenopptak ved ergometri før og etter tre måneders behandling med epoprostenol (n = 10). Medianverdier er uthevet
Figur 3 viser at blant de åtte som ble behandlet med epoprostenol, var de beskjedne hemodynamiske effektene ved akutt vasodilatasjonstesting mer uttalt ved tre måneders behandling. Hos de to som ble oppfattet som respondere ved akutt vasodilatasjonstesting og behandlet med kalsiumblokker, var de kroniske hemodynamiske effektene sammenliknbare med dem som ble oppnådd akutt. Mens pasient 10 fikk en tilnærmet normalisering av trykk og metningsverdier, hadde pasient 4 fortsatt lettgradig pulmonal hypertensjon.
Hemodynamikk hos pasienter oppfattet som ikke-respondere ved akutt vasodilatasjonstesting og etter tre måneders behandling med epoprostenol (n = 8). Medianverdier er uthevet
Diskusjon
Dette er den første norske meddelelsen om behandling av fiksert pulmonal arteriell hypertensjon med epoprostenol. Vår erfaring er at kronisk infusjon av dette midlet bedrer funksjonsevne og hemodynamikk hos pasienter med symptomer på alvorlig høyresidig hjertesvikt. Inntil nylig har behandlingstilbudet for denne gruppen bestått av medikamenter som har begrenset evne til symptomlindring, og, bortsett fra antikoagulasjonsbehandling med warfarin (6 , 12 ), uten dokumentert livsforlengende effekt. Hos et mindretall pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon og bevart reaktivitet i lungekarsengen er prognosen god ved behandling med høydose kalsiumblokade (6 ). Fordi leveutsiktene er meget dårlig blant ikke-respondere ved akutt vasodilatasjonstesting, er det gledelig at nye rapporter viser at epoprostenol også øker overlevelsen hos disse, i hvert fall hos personer med den primære formen for lidelsen (10 , 13 ).
Akutt vasodilatasjonstesting ved høyresidig hjertekateterisering
Høyresidig hjertekateterisering (ev. supplert med venstresidig) er den viktigste undersøkelsen ved utredning av pulmonal hypertensjon. Foruten å avklare spørsmålet om shunt er ulike hemodynamiske parametere direkte relatert til overlevelse, slik at undersøkelsen også gir prognostisk informasjon (3 ). Fordi ingen demografiske trekk hos pasientene eller deres hemodynamikk i hvile kan avsløre om de vil profittere på peroral vasodilatasjonsbehandling, må kateteriseringen suppleres med akutt vasodilatasjonstesting. Potente og korttidsvirkende vasodilatatorer som nitrogenmonoksid, adenosin eller prostaglandiner er anbefalt (8 ). Pasienter som reagerer med redusert trykk i a. pulmonalis og en økning i minuttvolum uten samtidig fall i systemisk blodtrykk eller i arteriell oksygenmetning, vil være kandidater for bruk av rene vasodilatatorer. Samtidig reduksjon av trykk i a. pulmonalis og lungekarmotstand > 20 % har vært tatt til inntekt for bevart reaktivitet i lungekarene, noe som tilsier nytte av høydose kalsiumblokade på ubestemt tid, med god prognose (6 ). To av våre pasienter hadde mer uttalte vasoreaktive forandringer, og med de nevnte nyere midler benyttet ved testing har det vært foreslått at nær akutt normalisering av hemodynamikk er nødvendig for at de skal kalles respondere (L. Rubin, personlig meddelelse). Uansett synes vår metode å skille godt mellom pasienter som skal ha den ene eller den andre behandlingsformen.
Våre pasienter er i dag fulgt i i gjennomsnitt ett år (3 – 26 måneder). Den kliniske effekten er fortsatt god, og pasientene er vedvarende i NYHA-klasse I eller II. To pasienter er blitt behandlet med antibiotika før skifte av sentralt venekateter pga. kateterbaserte infeksjoner. Dette er en potensielt farlig komplikasjon (10 , 13 ). De bærbare pumpene har fungert uten tekniske uhell. Medikamentdosen har ikke vært vesentlig justert etter tre måneders kontroll. Behandlingen er meget kostbar, gjennomsnittlig koster behandling med epoprostenol i ett år for tiden ca. 1 million kroner.
To pasienter har nylig sluttet med epoprostenol. Etter tre måneders behandling var hemodynamikken til pasient 5 så mye bedre at det ble vurdert som trygt å lukke atrieseptumdefekten med en Amplatzer-propp. Over de påfølgende måneder kunne vi trappe ned dosen av epoprostenol til null, under kontroll med kateterisering, ekkokardiografi og ergometersykling. Pasient 11 er vellykket levertransplantert etter at epoprostenol reduserte trykkene i det lille kretsløp til et nivå hvor kirurgi ble oppfattet som mulig (14 ). Hun har senere seponert epoprostenol, uten hemodynamisk forverring. Dette viser at selv om de fleste som begynner med epoprostenol må benytte dette på ubestemt tid, så er det praktisk mulig å trappe ned preparatet hos enkelte som av ulike årsaker utvikler reversibel pulmonal hypertensjon.
Hva som gir den gunstige effekten som er observert etter tre måneder med epoprostenol hos ikke-respondere ved akutt vasodilatasjon, er ikke entydig besvart. Egenskaper utover ren vasodilatasjon har vært foreslått, idet redusert lungekarmotstand over tid overgår det man kan forvente ut fra en beskjeden akutt relaksasjon (9 ). Epoprostenol kan ha remodellerende egenskaper, idet eksperimentelle arbeider har vist tilheling av karveggslesjoner og antiproliferative egenskaper overfor glatte muskelceller (15 ).
Nyere behandlingsstudier
Inntil 1999 var ingen placebokontrollerte studier utført ved pulmonal arteriell hypertensjon. I 1996 ble epoprostenol i en ublindet randomisert studie med 81 pasienter funnet å ha signifikant bedre effekt på hemodynamikk, overlevelse, funksjonsevne og livskvalitet enn konvensjonell behandling (diuretika, digoksin, antikoagulasjon) (16 ). Senere har epoprostenol vist de samme gunstige effekter også ved tilstander hvor pulmonal arteriell hypertensjon er assosiert med andre grunnlidelser. Ettersom det nå lever pasienter som har vært behandlet på denne måten i 5 – 15 år (10 , 13 ), er oppfatningen at epoprostenol er et alternativ på ubestemt tid hos dem som svarer gunstig på behandling, og ikke bare en «bro» til senere transplantasjon av lunger/hjerte-lunger. Lunge- eller hjerte-lunge-transplantasjon er indisert hos pasienter med symptomatisk forverring til tross for optimal medisinsk behandling.
Det foreligger nå fem placebokontrollerte kliniske studier med analoger av prostasyklin eller endotelinantagonister (17 – 21 ). For prostasyklinanalogene er det påvist liten eller ingen hemodynamisk effekt over 12 ukers oppfølging, med en beskjeden, men signifikant bedring av seks minutters gangdistanse. Bedret livskvalitet ble registrert, men uten innvirkning på overlevelse (17 – 19 ). Bosentan er en peroral inhibitor av to ulike endotelinrespetorer og ble i 2001 godkjent for bruk ved symptomgivende pulmonal arteriell hypertensjon i USA. To dobbeltblinde randomiserte studier med til sammen 244 pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon av primær type eller assosiert til sklerodermi lå til grunn for denne godkjenningen (20 , 21 ). Etter 12 – 16 ukers oppfølging var hemodynamikk og funksjonsevne signifikant bedre blant dem som fikk bosentan.
Fordi epoprostenolbehandling er kompleks og kan medføre farlige komplikasjoner, er de nyere preparatene ved pulmonal arteriell hypertensjon tiltalende, med enklere administrasjonsformer og mindre fare for utilsiktede effekter. Det er imidlertid et klart behov for langtidsstudier der epoprostenol og de nyere preparatene sammenliknes med henblikk på overlevelse, bivirkninger, livskvalitet og kostnader. Bosentan vil i løpet av dette året være tilgjengelig på det norske markedet, og i USA er det blitt førstevalg hos pasienter i funksjonsklasse II og III.
Kombinasjonsbehandling med bl.a. epoprostenol og bosentan synes nærliggende. Nye preparater vil gi større muligheter for adekvat behandling av den enkelte pasient, men stiller større krav til behandlerens innsikt i dokumentasjon og interaksjoner.
