Alvorlig meningokokksykdom

Bakterien Neisseria meningitidis (meningokokker) forårsaker hjernehinnebetennelse (ca. 60 % av tilfellene), livstruende blodforgiftning med sirkulasjonskollaps (20 – 30 % av tilfellene) eller en mildere infeksjon uten alvorlig påvirkning av hjernehinner, hjerte eller sirkulasjon (10 – 20 % av tilfellene). Bakterien er den hyppigste årsak til dødelige infeksjoner hos barn og unge voksne i industrialiserte land. Overflaten av meningokokkene (yttermembranen) er dekket med lipopolysakkarider, også kalt endotoksin, andre lipider og proteiner. Endotoksinmolekylene stimulerer det medfødte immunsystemet kraftig. Store mengder endotoksin kan føre til en dødelig overstimulering. Det er tidligere vist at mengden målt i blod eller spinalvæske er direkte relatert til sykdommens alvorlighetsgrad.

Avhandlingen består av en eksperimentell og en klinisk del. Eksperimentelt ble effekten av rent meningokokkendotoksin og endotoksin som sitter i yttermembranen på såkalte yttermembranvesikler dvs. utposninger på bakterieoverflaten som snøres av under vekst studert. Slike yttermembranvesikler er påvist i blod og spinalvæske hos pasienter, men deres biologiske effekt har tidligere ikke vært systematisk undersøkt. Ett modellsystem med rensede humane monocytter (en type hvite blodceller) og en fullblodmodell, viste at yttermembranvesiklene var omtrent like biologisk aktive som rent endotoksin. Effekten kunne blokkeres ved å blokkere endotoksinreseptoren (CD14-TLR4) på overflaten av monocyttene. Videre ble komplementsystemet studert i fullblod, og det viste at endotoksinmolekylet ikke førte til aktivering av komplementsystemet in vitro. Dette var et uventet funn som andre senere har bekreftet. Våre funn viste at yttermembranproteiner var kraftige induktorer av komplement.

Plasma og spinalvæske med høyt innhold av endotoksin samlet fra pasienter, aktiverte humane monocytter. Ved å blokkere CD14-TLR4-reseptoren reduserte vi aktiveringen med ca. 90 %. Dette er de første studier som kan dokumentere en slik effekt av pasientprøver. Alvorlig blodforgiftning (sepsis) aktiverer koagulasjonssystemet og fører til fall i antall blodplater i pasientenes blod. Trombopoietin (TPO) – et hormonliknende stoff som stimulerer til økt danning av blodplater, ble studert longitudinelt. TPO-nivået steg betydelig hos pasienter med sepsis, men uten økning i antall blodplater slik man skulle forvente. Vi har også studert forholdet mellom to cytokiner: gammainterferon (IFN-gamma) og interleukin 10 (IL-10) ved alvorlig septisk sjokk forårsaket av meningokokker (gramnegativ bakterie) og pneumokokker eller stafylokokker (grampositive bakterier). Meningokokker fører til lave nivåer av IFN-gamma og høye nivåer av IL-10, mens de grampositive bakteriene førte til motsatt resultat. Resultatene fra det kliniske arbeidet kunne reproduseres eksperimentelt ved å stimulere fullblod med meningokokker eller grampositive bakterier. IFN-gamma bidrar sannsynligvis ikke til det septiske sjokket forårsaket av meningokokker.