Pasienter med schizofreni har 2 – 3 ganger så stor dødelighet som normalbefolkningen, og gjennomsnittlig levealder er 10 – 20 % lavere (1). To tredeler av overdødeligheten har naturlige årsaker, og kardiovaskulær sykdom er den viktigste (1). Noe av overdødeligheten synes å skyldes schizofrenisykdommen per se, men det finnes få gode studier med umedisinerte pasienter. En livsstil med lite mosjon, usunt kosthold og røyking er vanlig hos personer med psykotiske lidelser, og dette forsterker medisinske avvik. I tillegg har pasientene redusert evne til å benytte seg av helsetjenestetilbudet, og mange klarer ikke å følge opp behandlingen. Flere studier har også vist redusert kvalitet på helsetjenestene som tilbys schizofrenipasienter. Kanskje skyldes det stigmatisering blant helsearbeidere (2). Det er derfor viktig å øke legens bevissthet om somatisk helsetilstand hos pasienter med schizofreni, også når det gjelder valg av medikamentell behandling.
Førstegenerasjons antipsykotika ble innført i 1950-årene, og fremdeles brukes de av omtrent halvparten av pasientene i Europa. Bivirkningene er motoriske forstyrrelser og prolaktinøkning, og en moderat vektøkning er ofte til stede. Kardiovaskulære bivirkninger er uvanlig. Haloperidol brukes mye for å roe ned pasienter i intensivavdelinger, da midlet regnes som lite farlig for hjertet. Men en større epidemiologisk studie viste en mer enn doblet risiko for plutselig hjertedød assosiert med bruk av de klassiske antipsykotika (3).
I 1990-årene kom annengenerasjons antipsykotika, også kalt moderne eller atypiske. Disse medikamentene gir stort sett mindre motoriske bivirkninger og mindre prolaktinøkning, samtidig som de har god effekt både på positive symptomer (hallusinasjoner og vrangforestillinger), negative symptomer (passivitet og affektmatthet) og depresjon og sannsynligvis bedrer kognitiv funksjon. De siste årene er det kommet en rekke studier som har vist at disse medikamentene kan gi metabolske og kardiovaskulære bivirkninger som kan affisere morbiditet og mortalitet.
Vektøkning
Pasienter behandlet med visse moderne antipsykotiske medikamenter har vist seg å være spesielt utsatt for vektøkning. Prototypen på moderne antipsykotika er klozapin, kanskje det mest effektive av alle. Klozapinbehandling er spesialistoppgave, da midlet kan gi agranulocytose og derfor krever et spesielt overvåkingsregime. Pasientene går kraftig opp i vekt, i gjennomsnitt 4,5 kg i løpet av de første ti ukene. Vektøkningen fortsetter oftest i mer enn et halvår og påvirkes lite av intervensjon (4 – 6). Et mye brukt moderne antipsykotikum, olanzapin, gir også en kraftig vektøkning hos mange, ca. 4 kg etter ti uker (4 – 6). De andre moderne antipsykotiske midlene gir vektøkning som de klassiske antipsykotika, mens ziprasidon er vektnøytralt (4, 6). Overvekt medfører klart økt dødelighet og økt risiko for en rekke sykdommer. Det kan også få pasienter til å slutte med medikasjon, noe som øker faren for tilbakefall og forverret funksjon.
Hyperlipidemi
Hyperlipidemi, i hovedsak triglyseridemi, er blitt knyttet til behandling med noen av de moderne antipsykotika, særlig klozapin og olanzapin (7). En stor epidemiologisk studie viste at risikoen for triglyserid- eller kolesteroløkning var fem ganger så stor hos pasienter behandlet med olanzapin som hos dem som ikke fikk medisin, og den var tre ganger så stor som hos pasienter behandlet med klassiske antipsykotika eller risperidon. Det oppstod tre nye tilfeller av hyperlipidemi per 100 pasienter per år ved olanzapinbehandling (8). En dobbeltblind randomisert studie over 14 uker viste kolesteroløkning ved behandling med olanzapin og klozapin, men ikke ved risperidon- og haloperidolbehandling (9). Ziprasidon synes ikke å gi lipidøkning. Triglyseridemi er en uavhengig prediktor av hjerte- og karsykdommer og kan i uttalte tilfeller (triglyseridnivåer over 5,5 mmol/l) gi akutt pankreatitt. Det finnes en rekke publiserte kasuistikker med en slik potensielt livstruende tilstand under behandling med klozapin, nesten like mange med olanzapin, og noen få ved quetiapin (7).
Diabetes mellitus
Det er en overhyppighet av diabetes mellitus blant ubehandlede pasienter med schizofreni og deres slektninger. Flere nye epidemiologiske studier har vist økt frekvens av diabetes ved bruk av moderne antipsykotika. Risikoen er størst ved klozapin- og olanzapinbehandling, den er lavere ved quetiapin- og minst ved risperidonbehandling (9, 10). Tilsvarende forhold ble funnet i en randomisert studie (11). Det er ikke rapportert diabetes ved ziprasidonbehandling. Forstyrrelsen i glukosereguleringen oppstår ikke kun som følge av overvekt, men ser ut til å være en direkte effekt av medikamentene (12). Uoppdaget diabetes mellitus kan få alvorlige følger. Det er rapportert flere tilfeller av ketoacidose ved bruk av moderne antipsykotika, ofte med fatal utgang.
Hjerterytmeforstyrrelser
Forstyrrelser av hjerterytmen dreier seg i hovedsak om en forlengelse av QTc-intervallet. Lang QTc-tid (anslagsvis > 500 ms) eller økning av QTc-tid etter behandlingsstart (anslagsvis > 60 ms) gir fare for torsades de pointes, en potensielt livsfarlig arytmi (13, 14). Av de moderne antipsykotika er det sertindol og ziprasidon som gir størst forlengelse av QTc-intervallet, men begge gir QTc < 500 ms ved monoterapi, og ingen av dem gir like store EKG-endringer som det klassiske antipsykotikum tioridazin. Det er ikke vist at risikoen for plutselig hjertedød er økt ved moderat forlenget QTc-intervall (14), men man bør være føre var, da det er funnet en klar økning av plutselig hjertedød assosiert med tioridazinterapi (15). Vesentlig fare oppstår når slike medikamenter gis ved medisinske tilstander eller sammen med andre medikamenter som også forlenger QTc-intervallet (13).
|
Tabell 1 Oversikt over bivirkningsfaren ved forskjellige vanlig brukte antipsykotiske medikamenter. Tabellen bygger på en samlet gjennomgang av litteraturen fremkommet ved Medline-søk av engelskspråklige tidsskrifter. Graderingen er ikke basert på studier der alle medikamentene er direkte sammenliknet med hverandre, og er derfor kun et estimat av relativ bivirkningsfare. ± = ingen til minimal; + = mild; ++ = moderat; +++ = markert
|
|
Bivirkning
|
Førstegenerasjonsantipsykotika
|
Klozapin
|
Olanzapin
|
Risperidon
|
Quetiapin¹
|
Ziprasidon¹
|
|
Vektøkning
|
± – ++
|
+++
|
+++
|
+
|
± – +
|
±
|
|
Diabetes
|
± – +
|
+++
|
+++
|
+
|
+ – ++
|
±
|
|
Dyslipidemi
|
± – ++
|
+++
|
+++
|
+
|
++
|
±
|
|
QTc-forlengelse
|
± – +++
|
±
|
±
|
±
|
±
|
+
|
|
[i]
|
Kardiomyopati/myokarditt og tromboemboli
Det er rapportert flere tilfeller av kardiomyopati og myokarditt ved bruk av klozapin, og enkelttilfeller ved bruk av andre antipsykotika (16 – 18). Tilstanden oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen og gir influensaliknende symptomer i tillegg til hjertesvikt. Man må være oppmerksom på sykdomsbildet, da det kan utvikle seg meget raskt og få fatal utgang hos noen pasienter. Et annet problem ved klozapinbehandling er økt forekomst av venøs tromboembolisme (19). Risikoen er igjen størst de første månedene av behandlingen, og det er ikke rapportert ved andre antipsykotika.
Praktiske tiltak
Det viktigste tiltak for klinikeren er å være seg bevisst den økte dødligheten ved schizofreni. Legen må ha en aktiv holdning til livsstilsintervensjon, bruk av helsetjenester og medikamentvalg. Ved oppstart av antipsykotikabehandling bør man spørre om kardiovaskulære risikofaktorer. Har pasienten hatt synkoper eller hvis det er opplysninger om plutselig hjertedød i familien, bør det tas EKG. Ved forlenget QTc-intervall, kjent hjertesykdom, lavt kalium- eller magnesiumnivå og rusmiddelmisbruk (kokain) bør man unngå medikamenter som påvirker QTc-intervallet. Uansett risikofaktorer bør man ikke kombinere medikamenter som forlenger QTc-intervallet, for eksempel ziprasidon sammen med enkelte førstegenerasjons antipsykotika.
Har pasienten andre kardiovaskulære risikofaktorer, slik som overvekt, diabetes, hypertensjon eller hyperlipidemi, bør man unngå medikamentene som gir størst fare for metabolske bivirkninger, slik som klozapin og olanzapin. Hos alle pasienter som starter opp med antipsykotikabehandling, bør man sjekke nivået av fastende glukose, triglyserider og kolesterol, og måle blodtrykk, puls, høyde og vekt. Ved langvarig behandling skal man kontrollere disse ved oppstart, etter et halvt år og ett år, deretter hvert år. Hos høyrisikopasienter og ved patologiske verdier bør man kontrollere hvert halvår og ev. sette i gang behandlingstiltak. Man bør be pasienten ta kontakt dersom han/hun får symptomer på hyperglykemi (tørste, polyuri) og ketoacidose (hyperventilasjon).
Det er viktig at man ikke lar bivirkningsprofilen alene bestemme medikamentvalget. Man bør gjøre en helhetsvurdering av psykiatrisk symptomprofil, risikofaktorer og effekt. De moderne antipsykotika har en rekke fordeler, som vesentlig mindre motoriske bivirkninger, bedre effekt på kognisjon og depresjon og trolig på suicidalfaren (20). De er derfor blitt førstevalg ved psykosebehandling. Man må i en del tilfeller akseptere behandling som kan gi metabolske bivirkninger. Det er for eksempel vist at vektøkning kan være prisen å betale for bedre effekt på psykosen ved olanzapin- og klozapinbehandling (21). Poenget er å oppdage disse bivirkningene og redusere dem mest mulig. Er de metabolske bivirkningene uttalte, bør medikamentet byttes ut og indremedisiner kontaktes. Er det moderate bivirkninger og man har god effekt av for eksempel olanzapin eller klozapin, kan det være riktig å fortsette medikasjonen, men aktivt forsøke å minske bivirkningene. Det er særlig vanskelig å endre livsstil blant pasienter med alvorlige sinnslidelser, men tiltak for å bedre kostholdet, øke den fysiske aktiviteten og redusere røykingen bør forsøkes. Man bør redusere dosen mest mulig, selv om de metabolske bivirkningene ofte er uavhengige av dosen.
